Cisztás fibrózis, CF (MUKOVISZCIDÓZIS)

Míg a cukorbetegség, az értelmi fogyatékosság vagy a végtaghiányos állapot az egész társadalomban jól ismert és együttérzést kiváltó jelenség, a mukoviszcidózis, más néven cisztás fibrózis (CF) általában teljesen ismeretlen az emberek számára.
A mukoviscidózisban szenvedő betegek nem kórházi osztályokon fekszenek, hanem ambuláns ellátás keretei között állnak rendszeres ellenőrzés alatt. Ezek a gyermekek és fiatal felnőttek köztünk egészségesek között élnek, és ha nem ismerjük meg betegségüket, nem beszélünk róla, a kívülálló nem veszi észre, hogy a legkisebbtől a legidősebbig nap, mint nap milyen emberfeletti harcot kell vívniuk életben maradásukért. Sajnos legtöbbször a közvetlen környezet, óvónők, tanárok, de sokszor még a barátok sem ismerik az elváltozás mibenlétét. Így elmarad a megértés, a segítségnyújtás és a gyermekekben nemcsak a testi szenvedés, de az értetlenségből eredő lelki sérülés is rombolást végezhet.

Milyen elváltozást takar ez az ismeretlen nevű betegség?

A mukoviscidózis betegségben (továbbiakban CF-ben) szenvedőknek minden nyálkahártyával bélelt szervük felszínén egy a normálistól erősen eltérő sűrű tapadós nyálka termelődik és ez a látszólag nem súlyos elváltozás, az orr -garat – hörgőrendszerben és a béltraktusban komoly betegségi tüneteket idéz elő. A váladék tapadósságával ezeknek a szerveknek a működését akadályozza. A betegség oka: génsérülés, mely a VII-es kromoszómában történt, de hogy mitől és mikor, az kideríthetetlen. A hiba a családokban sok generáción át rejtve maradhat, és csak akkor jelenik meg betegség formájában, ha mind az apa, mind az anya hordozza ezt a hibás génszakaszt. A hordozás azt jelenti, hogy a szülőben is benne van a génsérülés, de csak a kromoszómapár egyik tagjában, és így a hibátlan kromoszóma fél ellensúlyozni tudja a másik fél hibáját. Az utódokban a betegség kialakulásának kockázata 25 százalékos.
A CF a veleszületett anyagcserezavarok közül a leggyakoribb elváltozás, a diabetes mellitus után a második leggyakoribb anyagcsere-betegség. Számítások szerint minden 25. ember hordozza magában ezt a génhibát, tehát az előfordulás a populációban 4 %-os. Előfordulási gyakorisága a kaukázusi embertípusnál 1:2000-1:3500 közötti, Magyarországon inkább az utóbbihoz közelít., azaz évente mintegy 40 új kis beteggel számolhatunk. Az összes exokrin mirigyet érintő súlyos, gyógyíthatatlan, autoszóm-recesszív módon öröklődő kórkép 1936 óta ismert.
A betegség hátterében álló kóros gént 1986-ban lokalizálták a 7. kromoszóma hosszú karján. Tsui és munkatársai 1989-ben fedezték fel, hogy a legtöbb betegben a DNS-szakasz egy apró részlete, nevesen az a három bázispár hiányzik, amely a fenil-alanint kódolja. Ennek következtében hiányzik az 1480 aminosavból álló ún. CFTR fehérje egyik alkotórésze, ami a sejtmembrán klorid-csatornáinak permeábilitási zavarához vezet. A leggyakoribb génmutáció az 508-as helyen lévő fenil-alanin delécióját okozza (delta F 508), de ezen kívül jelenleg több mint 700 mutáció ismert. A delta F 508 gyakorisága világszerte 70% körüli, de néhány országban ettől eltér: Dániában 80% feletti, Törökországban 20%, Boszniában 37%, Magyarországon 50-60% közötti.
Az alapdefektus az összes külső elválasztású mirigynél megfigyelhető. Elégtelen a klorid, illetve másodlagosan a nátrium és a víz hámfelületre történő kiválasztása. Míg normál körülmények között a szekretoros csatornákban képződő elsődleges folyadékból klorid, majd nátrium szívódik vissza, itt ez nem következik be, így a verejtékkel nagy mennyiségű só távozik. A többi exokrin mirigyben is sűrű, tapadós váladék képződik, ami obstrukciót okoz.
Általában a hasnyálmirigy a legérintettebb. A hasnyálmirígy szervezetünk legnagyobb nyálka termelő mirigye és az emésztő enzimek termelője. A génelváltozás okozta besűrűsödött váladék nem képes a mirígyből a bélbe eljutni és így az emésztőenzimek sem tudnak részt venni a táplálék megemésztésében. Az elfogyasztott étel felbontatlan marad a bél üregében és a táplálék emésztetlenül, laza bűzös, zsíros széklet formájában távozik. Amíg a csecsemő anyatejet kap, a tünetek nem ilyen feltűnőek, mert az anyatejhez alig kell emésztőenzim, de amikor megkezdődik a hozzátáplálás, egyre feltűnőbb lesz a székletelváltozás. A szülők számára az első időben megtévesztő lehet, hogy a csecsemők ilyenkor még egy ideig igen jó étvágyúak – érthető, hisz szervezetük a tápanyagok felszívódásának hiányában éhezik – s ez a jelenség sokszor még az orvost is félrevezetheti. A súlyméréseknél azonban hamarosan kiderül, hogy a mohó evés ellenére a súlygyarapodás csökkenni kezd, és az addig élénk, egészséges küllemű kicsi egyre sápadtabb, soványabb lesz. A hiányzó építőanyagok miatt hamarosan szövődmények is megjelenhetnek: vérzékenység, vérszegénység, fehérjeveszteség következtében bőr alatti vizenyő (ödéma) alakul ki. A sóvesztés mozgásgyengeséget okozhat. Az emésztetlen széklet izgatja a bélfalat, így a székelést gyakran végbél előesés kíséri.
A légutakban a hörgőnyálkahártya felszínét borító sűrű nyák a fentieknél is komolyabb elváltozásokat okoz. Ezek már kora csecsemőkorban kezdődhetnek. Először apró köhécselés, majd erősebb, gyakran görcsös köhögés jelentkezik. A köhögés állandósulhat, lázas állapottal kísérve, melyet a hörgőkbe betelepedő baktériumok idéznek elő. A későbbiekben hörghurut és tüdőgyulladás váltja egymást. Ehhez társulhat még arcüreggyulladás és gyakran orrpolip is.
A CF-et a verejték sótartalmának meghatározásával lehet diagnosztizálni. Ez azon az érdekes megfigyelésen alapul, hogy a CF-esek verejtéke magasabb koncentrációban tartalmazza a sókat, mint az egészségeseké. Évszázadokkal ezelőtt, amikor még nem volt ismeretes a kórkép, leírások adtak hírt arról, hogy a később súlyos beteggé váló gyermek bőrét csecsemőkorban az anya sós ízűnek érezte. A verejtékvizsgálaton kívül genetikai vizsgálattal lehet a CF diagnózisát alátámasztani. Ez egy csepp vérből történik, és az esetek nagy részében megcáfolhatatlan bizonyítékot ad.

A cisztás fibrózis kezelése

A veleszületett anyagcserezavarok közül talán a cisztás fibrózis az, amely a kezelése során a legtöbb türelmet, fegyelmezettséget, naponta megújuló küzdelmet követel a betegtől és családjától. Ha csak felsorolnám a beteg gyermekekkel kapcsolatos tennivalókat, az már önmagában is egy igen hosszú lista. A sűrű váladék oldására nyálkaoldó szereket kapnak szájon át, és a légutakon át inhalálva. Majd a felhígult váladékot a tüdőből fel kell köhögni, eltávolítását a légutakból speciális légzési technikákkal kell segíteni. Egy-egy ilyen kezelés akár egy órát is igénybe vesz, és ezt kell elvégezni naponta háromszor. Ezen kívül, hogy a testi erőt is fenn lehessen tartani, életbevágó szükséglet a rendszeres gyógytorna és testedzés. Az étkezéseknél nem maradhat el az emésztőenzimek gyógyszerrel történő pótlása, a hiányállapotok ellensúlyozására pedig legalább négy féle vitamint kell szedniük. Sokan szorulnak még májvédő gyógyszerekre és kalóriadús gyógytápszerekre.

A CF és a környezet

Bár a jól kezelt CF-esek többsége zavar nélkül kezdi meg az óvodai és iskolai életet, jó lenne, ha elmondhatnánk, hogy a védett családi környezetből kilépő gyermekeket a közösségben is megértés és elfogadás várja. Sajnos nem így van. A köhögés, mely a CF-es gyermekek számára a tüdő öntisztulását pótló folyamat az óvónők és a tanárok számára betegséget jelent. Hallgatni sem kellemes és az iskolában az órát is zavarja. Hasonlóképpen az emésztési zavar miatt kikéredzkedő tanulót fegyelmezetlennek tartják, a testi gyengeségből eredő figyelemcsökkenést vagy aktivitáshiányt pedig lustaságnak. A padtársak elhúzódnak köhögő szomszédjuktól, és az iskolán kívüli barátságok sem tudnak igazán megerősödni. A sok rossz lelki élmény visszahúzódóvá teszi őket, tovább rombolja önértékelésüket, és beárnyékolja gyermekkorukat.
Az újabb és újabb gyógyszerek hatására egyre többen érik el a felnőttkort. Életük ekkor sem válik könnyebbé. Fizikai igénybevételre többnyire alkalmatlanok, a munkahelyek pedig nem várják tárt karokkal a kíméletre szorulókat.

A születés előtti diagnózis

A prognózis szempontjából alapvető a korai felismerés, ezért nagyon fontos a prenatális diagnosztika. A korszerű diagnosztikus módszer a terhesség 7-9. hetében elvégzett chorion-biopszia, aminek révén a magzatból DNS nyerhető. Feltétel, hogy a szülők a kérdéses allélekre nézve génhordozók legyenek, és ezt a már meglévő beteg CF-es gyermek vizsgálati leleteivel összevethessük. A vizsgálat közel 100%-os biztonságú. A posztnatális szűrésben jelenleg is rendelkezésünkre áll az immunreaktív tripszin (IRT), mely a legnagyobb specificitással bír. A szűrés akkor fog általánosan tért hódítani, ha az alapfolyamat gyógyítására egyértelmű lehetőség nyílik. A jövő útja a genotípus meghatározásában rejlik.
Amióta a genetikai vizsgálatok elvégezhetők, vita folyik arról, miként ítéljük meg a születés előtti diagnosztika által nyújtott lehetőségeket.
Anélkül, hogy állást foglalnék, ismertetem, milyen lehetőség áll azoknak a családoknak a rendelkezésére, ahol egy CF-es gyermek már született. Ha az anya újabb gyermeket akar, a magzatboholyból a terhesség 10. hetében mintát vesznek és megvizsgálják, hogy megtalálható-e benne a génsérülés. Ha igen a szülőnek jogában áll eldönteni, hogy megtartja-e magzatát vagy az abortuszt választja. Ha viszont a vizsgálat alapján a génhiba kizárható, akkor aggodalom nélkül nézhetnek az egészséges utód születése elé.

Mit takar a jövő?

Amióta a kutatók a betegséget okozó génsérülés helyét megtalálták, nagy lendülettel folyik a kutatás a génhiba kijavítására. Laboratóriumi körülmények között már sikerült is a beteg sejtekbe ép génszakasz bejuttatásával a kóros működést helyrehozni. Ez az eredmény olyan szenzációnak számított, hogy a nemzetközi etikai bizottság rendkívüli engedélyt adott az emberen való kipróbálásra is. A vizsgálatok három országban folynak önként vállalkozókon, melyek során bizonyítottá vált, hogy a beteg sejtekbe bejuttatott ép gén valóban helyreállítja a normális működést. Egyelőre azonban még sok a nyitott kérdés, ám minden remény megvan arra, hogy a kísérletek végül is sikerhez vezessenek. Amíg azonban a gyógyíthatóság nem válik valósággá, a jelen kihívásaival kell szembenézni.
A gyógyszerek és a modern kezelési módoknak köszönhetően a legtöbb kis beteg ma már eléri a felnőtt kort és a napi terhek ellenére teljes életet élhet. Vannak azonban néhányan, akiknél egy bizonyos kor után a tüdőben zajló folyamatok olyannyira felgyorsulnak, hogy életüket már csak a tüdő átültetés hosszabbíthatja meg. A műtét elvégzésére ma még Magyarországon nincsenek meg a feltételek, de nemzetközi egyezmény alapján a bécsi Transzplantációs Klinikán a mi betegeink is részesülhetnek ebben a csodában: újra szabadon lélegezhetnek.
Bízva a tudomány folyamatos fejlődésében, a genetikai kutatások eredményességében, reméljük, hogy egyszer a cisztás fibrózis is bekerül a gyógyítható elváltozások körébe.

Dr Holics Klára
Cisztás Fibrózis Gondozó vezetője
Heim Pál gyermekkórház

A klinikai tünetek összefoglalása:

Légzőrendszeri elváltozások

A betegek mintegy 90%-a mutat légzőrendszeri tüneteket. CF-ben a krónikus infekció elsősorban a légzőrendszerben jelentkezik. A bejutó baktériumok a sűrű, mukózus váladék miatt könnyen megtelepednek a bronchiális űrben, melyet későbbi bronchiolitis, illetve a nagyhörgők gyulladása követ. A hörgőrendszer destrukciója idővel egyre fokozódik.
Légúti obstrukció alakul ki, bronchiektázia, szubpleurális bullák jelennek meg, ha rupturálódnak, következményes pneumothorax észlelhető, majd a folyamat végstádiumban fibrózisba megy át. A fokozódó pulmonális ellenállás egyre nagyobb terhet ró a jobb kamrára és cor pulmonale alakul ki.
A kórokozók közül először a Staphylococcus, majd a Haemophilus, később pedig a Pseudomonas dominál. A Pseudomonas megtelepedése függ a sejtfelszín kémiai összetételétől is.
Egyéb légúti tünetek vonatkozásában meg kell említeni a gyakran társuló orrpolipózist és otitist. Az öntisztító mechanizmus hibája miatt nagyobb az allergiás légúti kórképek kialakulásának esélye.

Gasztrointesztinális vonatkozások

Az emésztőrendszer az esetek kb. 80%-ában érintett. Emésztési zavar a hasnyálmirigy-enzimek 75%-os kiesése esetén lép fel. Az emésztés elégtelensége miatt a felszívódási viszonyok romlanak, a testtömeg gyarapodása elmarad, a bőséges táplálkozás ellenére malnutriciós tünetek lépnek fel. Mindez a zsírban oldódó vitaminok hiányára jellemző tünetegyüttes kialakulásához vezet.
A jelentősebb megjelenési formák és szövődmények közé tartozik az esetek 10-15%-ában előforduló meconium ileus; a krónikus köhögés, a hasi disztenzió és a tranzitidő megnyúlása miatt fellépő gasztroözofageális reflux; valamint a vékonybél bakteriális kontaminációja, amit okozhat a fertőzött köpet, a tartós antibiotikum-kezelés, de a megnyúlt tranzitidő is. A tranzitidő megnyúlásának hátterében a gyomor késedelmes ürülése áll, amit a sűrű váladék, a simaizomzat intrinzik defektusa és az emésztőenzimek károsodása okoz. A májtünetek az elhúzódó icterustól egészen a fibrózisig terjedhetnek. Kialakulhat cirrhosis is portális hipertenzióval, következtében ascitessel, lépduzzanattal, nyelőcső-varixokkal és akár fatális kimenetelű vérzéssel is. Nem ritka a rectum-prolapsus, amit a nagytömegű, emésztetlen széklet, a perisztaltika megváltozása, a rectum körüli zsírszövet csökkenése, valamint a köhögés miatti fokozott hasűri nyomás hoz létre.
Húgy- és ivarszervek érintettsége
95%-ban jellemző az aspermia. Lányoknál adoleszcens korban gyakori a szekunder amenorrhoea.

Diagnózis

Alapvető módszer a verejték-elektrolit meghatározás. Fontos, hogy ezt olyan centrumokban végezzék, ahol a személyzet nagy gyakorlattal rendelkezik. A pilokarpin iontoforézissel háromszoros ismétlésben kapott 60 mmol/l feletti nátrium- és klorid-érték kórosnak tekintendő.
A légzésfunkciós vizsgálat az állapotváltozás nyomon követésének fontos eszköze, alkalmas a nyákoldók hatásának lemérésére, valamint a restriktív és obstruktív tüdőelváltozások detektálására.
A klinikai állapot változása jól értékelhető a különböző pontrendszerekkel (Shwachmann, Balbero). Az értékelés a fizikai teljesítőképesség, a légúti tünetek, a fejlődés, a tápláltság és a mellkasi röntgenkép alapján történik.

Kezelés

Enzim-szubsztitúció

Korábban azt gondolták, hogy a betegek túlélése döntően a tüdőelváltozások kezelésétől függ. A nyolcvanas évek közepétől ez a koncepció megváltozott, ami döntően a korszerű enzimpótlók megjelenésének köszönhető.
Ismert, hogy a malabszorpció, az anorexia, a rossz felszívódás és a krónikus tüdőbetegség együttesen adják az energiaegyensúly zavarát. A digesztív komponens szerepe hangsúlyosan előtérbe került, és az enzimpótlók révén elérhető a megfelelő energiaegyensúly.
Táplálékbevitelre az orális próbálkozásokon túl ajánlott az éjszakai nazogasztrikus szondázás, valamint a gasztrosztómas nyíláson át történő táplálás. CF-ben a zsírok 80-90%-a kiürül, megfelelő enzimszubsztitúció esetén ez 8-10%-ra csökken, míg normálisan 2%.
A zsírban oldódó vitaminok szubsztitúciójának ajánlott adagjai: napi 2-3000 egység A-vitamin, 50-200 mg E-vitamin, napi 800 egység D3-vitamin, l éves kor alatt heti 10 mg K-vitamin, továbbá napi 10 mg/kg cink-pótlás is ajánlott.
Fizioterápia és szekretolízis
A pozícionális fektetés és az ún. poszturális drenázs a váladék fellazításában és kiüríthetővé tételében nélkülözhetetlen.
A szekretolízisben az N-acetil-cisztein származékok megjelenése volt jelentős lépés. A megfelelő hidrálás nélkülözhetetlen a nyákoldáshoz, és egyre inkább terjedőben vannak a különböző inhalációs formák. A valódi mukolízist a legeredményesebben a géntechnológiai eljárással előállított humán rekombináns DN-áze kezelés nyújtja. A krónikus gyulladás következtében fellépő diszkríniában a nyák meghatározó komponense lesz a széteső makrofágokból felszabaduló DNS. Szoros összefüggés van a DNS mennyisége, és a nyák viszkozitása között.

Antibiotikumok

Az idősebb betegek szinte mindegyikénél bekövetkezik a bakteriális kolonizáció, többnyire Pseudomonassal.
Az orális antibiotikus kezelést mindig célzottan, az antibiogram birtokában adjuk. A folyamat előrehaladtával, egyre inkább választható orális készítmény a ciprofloxacillin. Parenterálisan a ceftazidin a választandó szer Pseudomonas-kolonizáció esetén. Jó terápiás lehetőséget jelentenek még az inhalált aminoglikozidok. Nagyon fontos még az elvesztett só pótlása is excesszív verejtékezés vagy láz esetén (1-3 gramm/nap).

Génterápia

1993 óta több humán próbálkozás történt a normál CFTR-gén bevitelére. A problémát elsősorban az jelenti, hogy adenovírus-vektorral történő bevitel esetén milyen patogén hatásai érvényesülhetnek a vírusnak. A bevitel részben az orrnyálkahártyán, részben bronchoszkópon keresztül történik. Az adenovírus hatása lehet láz, fejfájás, hidegrázás és nem tisztázottak a vírus-vektor által kiváltott immunreakciók sem.
Más vírus-vektorokkal is történtek próbálkozások, melyek során a klorid- és a víz-transzport átmeneti időre normalizálódott, de az ismételt beavatkozás kockázata még nem egyértelmű.
Legújabb próbálkozás a kockázatok kivédésére a liposzómákhoz kötött DNS, ami közel 25%-os funkciójavulást eredményez. Tartós javulásra akkor lehet számítani, ha a beavatkozás a légúti sejtek legalább 10%-át érinti véglegesen.

Szervtranszplantáció

Magyarországon a jelenleg 380 CF-beteg él és 20%-uk 18 évesnél idősebb. A felnőtt betegek számának emelkedésével szaporodnak a késői szövődmények. Az irreverzibilis tüdőelváltozás egyetlen megoldási lehetősége a tüdő-transzplantáció. Ennek kritériuma a légzésfunkció 30%-nál nagyobb beszűkülése, 55 Hgmm alatti artériás O2-tenzió, 50 Hgmm feletti PCO2. A hároméves túlélés jelenleg 50% körüli. Újabban nem komplett tüdőt, hanem lebenyt transzplantálnak. Nagy gond a gyermekkori transzplantáció a növekedés miatt.
A technikailag könnyebben kivitelezhető szív-tüdő-transzplantáció több mint 15 éves múltra tekint vissza, a kétéves túlélés itt is 50% körüli. A máj- és a hasnyálmirigy-átültetés az újabb próbálkozások közé sorolható.

Pszichés vezetés

A serdülőkortól kezdve jelentkező problémák külön taglalást igényelnek. Fontos a pályaválasztás és a továbbtanulás kérdése, a párkapcsolatok problematikája, a késői szövődmények gondozása és a fertilitás zavaraiból adódó következmények megoldása.

dr. Dolinay Tamás
Amega 2001. november