A Gaucher-kór egyéb elnevezései
- cerebrozid lipidózis szindróma
- Gaucher-lépnagyobbodás
- glükocerebrozidáz-elégtelenség
- glükocerebrozidózis
- glikozil ceramidáz-elégtelenség
- glikozil cerebrozid lipidózis
- kerazin lipidózis
- kerazin thesaurismosis (kerazinraktározási betegség)
- lipid hisztiocitózis (kerazin típusú)
- Tay–Sachs-kór 1
A Gaucher-kór fajtái
- Norbotteni Gaucher-kór
- 1-es típusú Gaucher-kór
- 2-es típusú Gaucher-kór
- 3-as típusú Gaucher-kór
Általános leírás
A Gaucher-kór egy ritka, öröklődő anyagcserezavar, amelynek során a glükocerebrozidáz enzim elégtelensége miatt bizonyos zsírok (lipidek), főként a glikolipid glükocerebrozid káros mennyiségben halmozódik fel a testben, leginkább a csontvelőben, a lépben és a májban. A Gaucher-kór tünetei és a fizikális leletek betegtől függően nagy mértékben változhatnak. Néhány betegnek alig észlelhető tünetei vannak, akár tünetmentesek (aszimptomatikusak) is lehetnek, míg másoknál komoly szövődmények léphetnek fel. A Gaucher-kór gyakori tünetei közé soroljuk a máj, illetve a lép rendellenes megnagyobbodását (hepatosplenomegália), a vörösvérsejtek alacsony számát (vérszegénység), a vérlemezkék alacsony számát (trombocitopénia) és a vázrendszeri rendellenességeket. A vérlemezkék olyan vérsejtek, amelyek elősegítik a véralvadást, tehát a trombocitopéniában szenvedő betegeknél véralvadási zavarok léphetnek fel. A Gaucher-kór három típusát a neurológiai szövődmények hiánya, jelenléte, valamint kiterjedése alapján különböztetjük meg. Mindhárom típusa autoszomális recesszív módon örökölhető. A Gaucher-kór a lizoszomális raktározási betegségek (lysosomal storage disorder, LSD) körébe sorolható. A lizoszómák a sejtekben található legfőbb emésztőegységek (sejtszervecskék). A lizoszómákban található enzimek segítik lebontani a tápanyagokat, ideértve bizonyos összetett szénhidrátokat és zsírokat. A Gaucher-kórban bizonyos, zsírból és cukorból álló molekulák, más néven glikolipidek rendellenes mértékben halmozódnak fel a testben a glükocerebrozidáz enzim hiánya miatt. A lipidek „tárolása” vagy ilyen mértékű felhalmozódása a lizoszomális raktározási betegségek különböző tüneteihez vezet. A Gaucher-kór a lizoszomális raktározási betegségek második leggyakoribb típusa. (A nemrégiben megjelent kiadványok szerint a Fabry-szindróma a legelterjedtebb lizoszomális raktározási betegség.)
Tünetek
A kutatók a Gaucher-kór három típusát a neurológiai szövődmények hiánya (1-es típusú), jelenléte, valamint kiterjedése (2-es és 3-as típusú) alapján különböztetik meg. Az érintett betegek nagy részénél 1-es típusú Gaucher-kór figyelhető meg, amelynek nincsenek nyilvánvaló neurológiai szövődményei. A Gaucher-kórban szenvedő betegek tünetei nagy mértékben eltérhetnek. Néhány betegnél alig észlelhetőek a tünetek, akár tünetmentesek is lehetnek, míg másoknál krónikus, esetenként súlyos szövődmények is felmerülhetnek.
A legtöbb, 1-es típusú Gaucher-kórban szenvedő beteg tünetei között szerepel a vérszegénységből adódó krónikus fáradtság, a rendellenesen megnagyobbodott máj, illetve lép (hepatosplenomegália), valamint enyhébb véraláfutás is a véralvadást elősegítő vérlemezkék alacsony száma miatt (trombocitopénia). Az érintett betegek között előfordul, hogy bizonyos csontokban elégtelen vagy teljesen hiányzik a vérellátás, ezáltal enyhe és erős csontfájdalom, degeneráció (avaszkuláris nekrózis) alakulhat ki, illetve a csont deformálódhat, elvékonyodhat vagy gyengébbé válhat (csontritkulás). Az ilyen csontdeformációk miatt a pácienseknél nagyobb valószínűséggel fordulnak elő törések is. Ritkán az is előfordul, hogy a betegek tüdeje és veséi károsodnak.
A 2-es típusú Gaucher-kór – amelyet akut neuronopátiás Gaucher-kórnak is neveznek – újszülötteknél és csecsemőknél fordul elő. Jellemzője, hogy a glükocerebrozid rendellenes mértékben halmozódik fel az agyban, ami neurológiai szövődményeket okoz. Az első tünet gyakran a lépnagyobbodás, amely 6 hónapos kor előtt is jelentkezhet. Májnagyobbodás nem mindig jelentkezik. Az érintett csecsemők már elsajátított motorikus képességei romolhatnak, izomtónus-gyengeség és izomgörcs is felmerülhet, ami a láb és a kar lassú és merev mozgásához, valamint kancsalsághoz vezet. Ezenkívül a csecsemőknél nyelési nehézségek (diszfágia) is adódhatnak, ami megnehezíti a táplálást. A nyak rendellenes helyzetet vesz fel, elhajlik vagy hátrahajlik. A csecsemő fejlődése és súlyának gyarapodása nem az életkorának megfelelően történik. A gégeizmok összehúzódása, gégegörcs miatt pedig sípoló légzés is jelentkezhet. Vérszegénység és trombocitopénia szintén előfordulhat. A 2-es típusú Gaucher-kór tünetei gyakran életveszélyes szövődményekhez, például légzési nehézséghez is vezethetnek, továbbá az étel a légutakba is bejuthat (aspirációs tüdőgyulladás). A súlyosan érintett újszülötteken bőrelváltozások (kollódiumos bőr vagy ichtiózisos elváltozások) és általános duzzanat (folyadékgyülem) észlelhetők, ami az első pár hétben halálhoz is vezethet. A 2-es típusú Gaucher-kórban meglehetősen alacsony a várható élettartam; a betegségben szenvedő gyermekek gyakran csak 1-3 éves korukig élnek.
A 3-as típusú Gaucher-kór, amelyet krónikus neuronopátiás Gaucher-kórnak is neveznek, 10 éves korig jelentkezik. A korábban említett vérképző- és csontrendszeri elváltozásokon kívül az érintett betegnél neurológiai szövődmények léphetnek fel, amelyek lassabban fejlődnek ki, mint a 2-es típusú Gaucher-kór esetében. E neurológiai szövődmények szellemi visszafejlődést, mozgáskoordinációs zavart (ataxia), a kar, a láb és a teljes test rövid és sokkoló hatású izomgörcseit (mioklónusos roham) idézik elő. Néhány 3-as típusú Gaucher-kórban szenvedő betegnek nehézségei adódhatnak a szem oldalirányú mozgatásával (vízszintes szemmozgás bénulása). A szem függőleges irányú mozgása is lebénulhat, ami általában a vízszintes irányú mozgás lebénulása után fordul elő. A betegek jelentős részénél intersticiális tüdőbetegségek is kialakulhatnak. A 3-as típusú Gaucher-kórban szenvedő betegek között nagy eltérés jelentkezhet mind a tünetek megjelenésében, mind azok klinikai lefolyásában. Néhány érintett beteg serdülőkorig vagy a húszas évei elejéig él, de vannak olyanok, akik akár a 30-40 éves kort is megérik. A folyamatos nehézségek miatt a betegek segítségre szorulnak mindennapi feladataik ellátásában (például az evésben, a fürdésben és a mozgásban).
Kiváltó okok
A Gaucher-kór mindhárom típusa autoszomális recesszív módon öröklődik. Az emberi tulajdonságok, így a genetikai betegségek is a génpárok interakciójának következményei, amelyek egyik kópiája az anyától, másik pedig az apától származik.
Recesszív rendellenesség csak akkor következik be, ha az egyén ugyanazzal a jelleggel bíró rendellenes géneket örököl mindkét szülőtől. Ha az egyén egy szabályos gént és egy betegségre hajlamosító gént örököl, akkor csak hordozója lesz a betegségnek, azaz nem lesznek látható tünetei. Amennyiben mindkét szülő hordozója a betegségnek, 25% esély van arra, hogy a gyermek örökli a betegséget. A gyermekek 50%-ánál áll fenn a veszély arra, hogy hordozói lesznek a betegségnek, de a betegség általános tünetei nem mutatkoznak majd rajtuk. A gyermekek 25%-ának van esélye arra, hogy két normális gént örökölnek, mindkét szülőtől egyet-egyet, és így normális genetikai állománnyal rendelkeznek majd (az adott tulajdonság vonatkozásában). A kockázat minden terhességnél ugyanakkora.
A kutatók szerint a Gaucher-kór a glükocerebrozidáz enzim termelését irányító gén meghibásodása vagy elváltozásai (mutációi) révén alakulhat ki. A kutatók azt gondolják, hogy a gén különböző mutációi a Gaucher-kór különböző típusaival hozhatók összefüggésbe. A gén az 1-es kromoszóma hosszú karján található (1q21). A kromoszómák a szervezet minden sejtjében a sejtmagban találhatóak, és ezek hordozzák az egyes emberekre jellemző sajátos genetikai jegyeket. A kromoszómapárokat 1-től 22-ig számozzák. A 23. kromoszómapárnál a férfiakban egy X- és egy Y-kromoszóma található, a nőkben pedig két X-kromoszóma. Minden kromoszómának van egy rövid és egy hosszú karja: a rövid kart „p”, a hosszú kart „q” betűvel jelölik. A kromoszómákat további számozott sávokra osztják, például az „1q21 kromoszóma” az 1-es kromoszóma hosszú karjának 21. sávjára utal.
Előfordulás
A Gaucher-kór a nőknél és a férfiaknál egyenlő arányban fordul elő. Az 1-es típusú Gaucher-kór a leggyakoribb típus, amely az esetek több mint 90%-ánál figyelhető meg. Az 1-es típusú Gaucher-kórban szenvedő betegeknél legtöbbször serdülőkorban jelentkeznek a tünetek, de a betegség gyermekkortól felnőttkorig bármikor megjelenhet. A 2-es típusú Gaucher-kór leginkább a korai csecsemőkorban fordul elő. A 3-as típusú Gaucher-kór megjelenése eltérő lehet, de általában gyermekkorban vagy serdülőkorban kezdődik.
Az Amerikai Egyesült Államokban megközelítőleg 6.000 ember szenved Gaucher-kórban. A Gaucher-kór az askenázi zsidók leszármazottainál – akiknél 450 születésből egy esetben jelenik meg – a leggyakoribb genetikai rendellenesség. A 2-es és 3-as típusú Gaucher-kórhoz nem köthető etnikai alapú előfordulás. A 3-as típusú Gaucher-kórnak azonban létezik egy olyan altípusa, amely nagy gyakorisággal – kb. 50.000 emberből egynél – fordul elő a svéd Norrbotten megyében (norrbotteni Gaucher-kór).
Kapcsolódó rendellenességek
Az alábbi rendellenességek tünetei hasonlóak lehetnek a Gaucher-kór tüneteihez. Az összehasonlítás hasznos lehet differenciáldiagnózis felállításához.
A Niemann–Pick-betegség (NPD) olyan ritka és örökletes rendellenességek csoportja, amelyekben a szervezet nem képes lebontani a zsírokat. A betegségnek eddig legalább öt fajtáját diagnosztizálták: A, B, C, D, és E. Az A és B típusoknál a tüneteket a savanyú szfingomielináz enzim (ASD) elégtelensége okozza. Ez az enzim a szfingomielin – az összes szövetben, főleg az agyban és az idegrendszerben megtalálható zsírszerű anyag (lipid) – lebontásához szükséges. A rendellenesség miatt a szfingomielin sok szervben, például a májban, a lépben és az agyban rendellenes mennyiségben halmozódik fel. A C típus esetében a koleszterin halmozódik fel nagy mennyiségben a különböző szervekben. A Niemann–Pick-betegség összes típusában előfordul a sárgaság, vagyis a bőr, a szem és a nyálkahártya sárgás elszíneződése, valamint a motorikus képességek fokozatos elvesztése, táplál(koz)ási nehézségek, tanulási rendellenességek és a máj, illetve a lép rendellenes megnagyobbodása (hepatosplenomegália). A Niemann–Pick-betegség különböző típusai autoszomális recesszív módon örökölhetőek. (A betegséggel kapcsolatos további információkért válassza a „Niemann Pick” keresőszót a Ritka Betegségek Adatbázisában.)
A Pompe-kór egy glikogénraktározási betegség. Ennél az öröklődő anyagcserezavarnál születéstől fogva hiányzik a szervezetből az alfa-1,4-glükozidáz enzim (lizoszomális glükozidáz; sav-maltáz), amely segít lebontani a glikogént, vagyis a test energiaellátásához szükséges anyagot. Az enzim hiánya miatt a lizoszómákban nagy mennyiségű glikogén halmozódik fel. A lizoszómák olyan sejtalkotók, amelyek normális esetben különböző anyagok lebontását végzik. A glikogén rendellenes felhalmozódása a sejtekben a Pompe-kór tüneteihez és fizikális leleteihez vezet. A Pompe-kór három különböző formáját különböztetjük meg. Csecsemőkori típusát súlyos izomtónus-gyengeség és rendellenesen csökkent izomtónus (hipotónia) jellemzi anélkül, hogy izomveszteség alakulna ki. Ez leginkább a csecsemőkor első pár hónapjában jelentkezik. Felmerülhet továbbá a szív megnagyobbodása (kardiomegália), májnagyobbodás (hepatomegália) és kórosan nagy nyelv (makroglosszia). A progresszív szívelégtelenség rendszerint életveszélyes komplikációkkal jár a gyermek 12-18 hónapos kora körül. A betegség gyermekkori típusa általában a csecsemőkor végén vagy a gyermekkor elején jelentkezik. Habár a szervek érintettsége betegtől függően eltérő lehet, általában jellemző a vázizom gyengesége, amely minimális mértékben a szívet is érinti. Akárcsak más krónikus izomzati rendellenességek esetén, a Pompe-kór felnőttkori típusánál az izomgyengeség szintén tünetként szerepel. A tünetek általában 20 és 40 éves kor között jelennek meg. A betegség e típusát – amely a szívet nem érinti – lassú lefolyás jellemzi. (A betegséggel kapcsolatos további információkért válassza a „Pompe” keresőszót a Ritka Betegségek Adatbázisában.)
A Hurler-szindróma (MPS I) olyan betegségcsoport, amelyet mukopoliszacharidózisként (MPS rendellenességként) ismerünk. Ez egy ritka genetikai rendellenesség, amelyet a 10 specifikus lizoszomális enzim egyikének hiánya okoz. Emiatt a szervezet nem képes a komplex szénhidrátokat (mukopoliszacharidok) egyszerűbb molekulákká lebontani. A le nem bontott, nagy méretű mukopoliszacharidok (másnéven glükózaminoglikánok) felhalmozódása a test sejtjeiben számos fizikai tünethez és rendellenességhez vezet. A Hurler-szindróma három típusát különböztetjük meg súlyosságuk szerint. A Hurler-szindrómában szenvedő csecsemők születéskor átlagosnak tűnnek, de előfordulhat náluk ágyéktáji, illetve köldöksérv, a szaruhártya elhomályosodása, máj- és lépnagyobbodás, nagy nyelv, a csontvázszerkezet eltérései, lassú növekedés és ízületi merevség. A Hurler-szindrómát az alfa-L-iduronidáz enzim hiánya okozza. (A betegséggel kapcsolatos további információkért válassza a „Hurler” keresőszót a Ritka Betegségek Adatbázisában.)
A Tay–Sachs-kór egy olyan ritka, neurodegeneratív rendellenesség, amelyben a hexózaminidáz-A enzim hiánya az agyban található gangliozid zsírok nagy mennyiségű felhalmozódásához vezet. A gangliozid rendellenes felhalmozódása a központi idegrendszerben található sejtek progresszív leépülését eredményezi. A Tay–Sachs-kór tünetei közé sorolható a kedvetlenség, a korábban megszerzett készségek elvesztése (pszichomotorikus regresszió), a súlyos izomtónus-gyengeség (hipotónia), illetve a hirtelen zajokra történő riadt reakció. A betegség előrehaladtával az érintett csecsemők és gyermekek szemének középső rétegén cseresznyepiros foltok jelenhetnek meg, valamint fokozatos látásvesztés, siketség, növekvő izommerevség, egyre korlátoltabb mozgás (spaszticitás), végleges bénulás, irányíthatatlan elektromos zavarok az agyban (rohamok), és a kognitív folyamatok romlása (demencia) következhet be. A Tay–Sachs-kór klasszikus típusa csecsemőkorban jelenik meg, és tünetei hasonlóak lehetnek a 2-es típusú Gaucher-kór tüneteihez. (A betegséggel kapcsolatos további információkért válassza a „Tay–Sachs” keresőszót a Ritka Betegségek Adatbázisában.)
Diagnózis
Gaucher-kórra kell gondolni, ha a betegek megmagyarázhatatlan vérszegénységgel küszködnek, apróbb véraláfutásaik vannak, de különösképpen akkor, ha máj- vagy lépnagyobbodás lép fel és csonttörést is tapasztalnak. A diagnózis felállítását részletes klinikai kivizsgálás és egyéb vizsgálatok előzik meg. Legfőképp olyan enzimvizsgálatokat végeznek, amelyek megmérik a fehérvérsejtek (leukociták) vagy a kötőszöveti sejtek (fibroblasztok) savas béta-glükozidáz-aktivitását. Megvizsgálják továbbá a DNS-ben lévő génmutációkat is.
A Gaucher-kór diagnózisa már a születés előtt felállítható magzatvízvétel (amniocentézis) vagy korionboholy-mintavétel (CVS) segítségével. Az amniocentézis során a magzatot körülvevő magzatvízből, míg a CVS-hez a placenta egy darabjából kell mintát venni. A kutatók ezután megvizsgálják a magzati sejtekben a Gaucher-kórra jellemző csökkent béta-glükozidáz-aktivitást.
Szokásos gyógymódok
Kezelés
Az enzimpótló kezelés (enzyme replacement therapy, ERT) hatékonynak bizonyult az 1-es típusú Gaucher-kórban szenvedők gyógyításában. Az enzimpótló kezeléssel kapcsolatos kutatások szerint a vérkép (a vérszegénység és az alacsony vérlemezkeszám) javult, a hepatosplenomegália mértéke jelentősen csökkent, a csontozatot érintő tünetek szintén javulást mutattak. Az enzimpótló kezelés a 2-es és 3-as típusú Gaucher-kórban szenvedő betegek tüneteit is enyhítette. A kezelés azonban nem bizonyult hatékonynak bizonyos neurológiai tünetek csökkentésében vagy visszafordításában a 2-es és 3-as típusú Gaucher-kór esetében.
Az 1-es típusú Gaucher-kór kezelésére 1991-ben az USA Élelmiszerbiztonsági és Gyógyszerészeti Hivatala (FDA) engedélyezte az algluceráz-injekciót (Ceredase), amely egy placentából kinyert enzim és az ún. „árva gyógyszerek” kategóriájába tartozik. Ez volt az első hatékonynak bizonyuló enzimpótló kezelés az 1-es típusú Gaucher-kór esetében.
A gyógyszer szintetikus típusát, az imiglucerázt (Cerezyme) 1994-ben engedélyezték. A Cerezyme-ot rekombináns DNS-technológia vagy géntechnológia segítségével állítják elő. Mindez azért volt fontos lépés, mert a Ceredase csak korlátozott mennyiségben volt elérhető. A Genzyme által gyártott Cerezyme pótolja a Gaucher-kórban szenvedőknél hiányzó lizoszomális glükocerebrozidáz enzimet.
2014-ben az FDA engedélyezte a Genzyme termékét, a Cerdelgát (eliglusztát), amelyet az 1-es típusú Gaucher-kórban szenvedő felnőtt betegek hosszú távú kezelésében alkalmaznak.
Szintén elérhető a Shire által gyártott, immortalizált emberi sejtvonalban előállított Velagluceráz-alfa (kereskedelmi nevén VPRIV), amely glükocerebrozidot termel a szervezetben.
A Pfizer Inc. által kifejlesztett Elelyso, másnéven Uplyso vagy taligluceráz-alfa a Protali engedélye alatt működik. A BioThrepeutics Inc. által biztosított terápiát 2012-ben engedélyezte az FDA az 1-es típusú Gaucher-kór kezelésére. Az Elelyso egy injekciós, hosszú távú enzimpótló kezelés, amelyet egészségügyi szakember követ figyelemmel, megközelítőleg kétheti ellenőrzés mellett. A készítmény a glükocerebrozid helyettesítésére szolgál, hatóanyagát genetikailag módosított sárgarépasejtekben termeltetik meg.
2003-ban hagyta jóvá az FDA a Zavescát, amely egy szájon át szedhető gyógyszer az enyhe vagy közepes, 1-es típusú Gaucher-kórban szenvedőknek, akiknél az enzimpótló kezelés nem jöhet szóba allergia, túlérzékenység vagy egyéb okok miatt.
Az érintett betegeknek és családjuknak javasolt genetikai tanácsadás igénybevétele. A további kezelések tüneti vagy támogató hatásúak lehetnek.
A betegségleírás forrása: https://rarediseases.org/
