A Dravet-szindróma szinonimái:
– DS
– epilepszia polimorf rohamokkal (PMEI)
– súlyos csecsemőkori mioklónusos epilepszia (SMEI)
A Dravet-szindróma osztályozása
– Dravet-szindróma
– kizárólag nőknél előforduló epilepszia és szellemi visszamaradottság (EMRF)
– lázgörcsök
– lázgörccsel járó genetikai epilepszia plusz (GEFS+)
– ICE-GTC
– súlyos mioklónusos borderline epilepszia (SMEB)
Általános leírás
A Dravet-szindróma egy ritka genetikai epilepsziás enkefalopátia (az agy rendellenes működése), mely egy egyébként egészséges csecsemő első életévében jelenik meg. A betegség súlyossága széles skálán mozog: a klinikai tünetek hiányától az egyszerű lázgörcsökön át a legsúlyosabb Dravet-szindrómáig. A SCN1A gén mutációja okozza a Dravet-szindróma diagnosztizált eseteinek 97%-át. Ezt az elhúzódó (kontrollálhatatlan) epilepsziát gyakran nátriumcsatorna-károsodának (channelopátiának) nevezik. Jellemzője az egyoldalú rángásos vagy tónusos rángásos (nagyroham) rohamok, amik hosszabbodhatnak (> 5 perc) vagy epilepsziás állapottá fejlődhetnek (> 30 perc). A mioklónusos (izomgörcsös) rohamok gyakoriak, de nem mindig jelentkeznek. Idővel a rohamok láz, betegség vagy testhőemelkedés nélkül jelentkeznek. A rohamok gyakoriak és kezelésre nem reagálnak. Az első roham a 6 hónaposan kapott oltást követi. A csecsemők másfajta rohamokat is produkálnak, mint pl. atipikus eszméletvesztés, szemhéj-mioklónia és rángás nélküli rohamok.
Összetett gyógyszeres terápia szükséges a rohamok kordában tartásához. Néhány epilepszia elleni gyógyszer súlyosbítja a rohamokat, ezért használatuk nem javasolt. A legtöbb esetben a műtét nem jöhet szóba. A kezdeti EEG normális képet mutat, de a második vagy harmadik életévben megjelennek a rövid, generalizált impulzuscsúcsok, összetett impulzusok vagy impulzushullám-rohamok. Az MRI és az anyagcsere-vizsgálatok eredménye normális. 2 éves korra látható fejlődésbeli elmaradások jelentkeznek, a mozgás koordinációjának a hiánya (abnormális járás/ testtartás) általánossá válik.
A Dravet-szindrómában szenvedő gyerekek állapotának javításához a rohamok megfelelő és hatásos kezelése és teljes körű terápia szükséges.
Tünete
Lázgörcsök = Febrile seizures (FS, FS+): gyermekkori rohamok, amit csak néha kísér láz
– Megjelenési ideje: 3 hónapos és 6 éves kor között
– Legtöbbször 38 C feletti lázzal járó rohamok (a központi idegrendszeri fertőzés nem bizonyítható)
– Lázgörcshöz társuló FEB1, FEB2, FEB4, SCN1B, SCN1A, GABAA és GABRG2 génmutációk
– A FEB4 génmutáció a leggyakoribb lázgörcs esetén
– Gyógyszeres kezelés gyakran nem szükséges, kivéve, ha a rohamok elhúzódnak, mert a gyerekek általában kinövik ezeket a kamaszkor előtt. Egyébiránt a fejlődésük megfelel a normálisnak.
– Az Nemzetközi Epilepsziaellenes Liga (ILAE) 2008-as lázgörcs meghatározása: olyan rohamokkal járó rendellenesség, amit nem epilepsziaként diagnosztizálnak. A lázgörcsök a Genetikai és Fejlődési Epilepszia Szindrómák alá tartoznak az ILAE 2010-es, Rohamok és Epilepsziafajták Csoportosítását tartalmazó, Javított Terminológiája és Fogalmai szerint. 2005-2009 között az ILAE Csoportosítási és Terminológiai Bizottsága a lázgörcsöt az „Elektroklinikai szindrómák és más epilepsziafajták” alá sorolja, és a következőképpen definiálja: „olyan állapot, ami epileptikus rohamokkal jár, ám nem epilepsziaként diagnosztizálják”. Ugyanebben a jelentésben az ILAE azt javasolja, hogy a lázgörcsöket (FS+) a „Kor szerinti elektroklinikai szindrómák és más epilepsziafajták” alá sorolják. Az FS+ kezdete ebben a jelentésben a gyermekkor. Mind az FS mind az FS+ genetikai (öröklött) állapotnak tekintendő. Az FS+-os gyermekeknek hosszabb rohamaik lehetnek, melyek lázzal vagy atipikus rohamokkal (nem nagyrohamok) járnak. Ezen gyermekek fejlődése általában normális és kamaszkorra gyakran kinővik a rohamokat.
A lázgörccsel járó genetikai epilepszia plusz = Genetic epilepsy with febrile seizures plus (GEFS+) inkább egy családra, mint egy egyénre vonatkozik
– Kezdete: csecsemőkorban vagy korai gyermekkorban (36 hónapos kor előtt)
– Gyakran súlyos vagy atipikus lázgörcsként jelentkezik (FS+)
– Alkalmanként tónusos, rángásos, mioklónusos vagy eszméletvesztéses rohamok
– Általában reagál a gyógyszerekre, a rohamok enyhülnek a kései gyermekkorban vagy kamaszkorban
– A legtöbb esetben jó esély van a kognitív fejlődésre, bár az intellektuális képesség sérülhet
– Az érintett szülő utódai, testvérek vagy egypetéjű ikrek különböző fenotípust mutathatnak, pl. genetikai mozaicizmus (a szülő a mutálódott gént nem a vérben, hanem a petesejtben vagy hímivarsejtben hordozza), környezeti vagy összetett genetikai variálhatóság.
– 2008-ban az ILAE javított osztályozása szerint:
A „Generalizált” helyett „Lázgörccsel Járó Genetikai Epilepszia Plusz (GEFS+) a „Genetikai és Fejlődési Epilepszia Szindrómák” alá tartozik. A GEFS+-ról nincs több információ az ILAE 2010-es, Rohamok és Epilepsziafajták Csoportosítását tartalmazó, Javított Terminológiája és Fogalmai-ban.
– A GEFS+ nem illik bele a betegség jelenlegi értelmezésébe, miszerint ez egy olyan rendellenesség, ami viszonylagos fenotipikus homogenitást mutat és egyéni szinten is kimutatható
– A GEFS+ betegséget jelenleg „saját csoportnak” vagy „jelenségnek” definiálják, és a Genetikai és Fejlődési Epilepszia Szindrómák alá sorolják.
– A GEFS+ betegségcsoportra az SCN1A, SCN2A, SCN1B, GABAA, GABRD, GABRG2 génmutációk jellemzők.
Kizárólag nőknél előforduló epilepszia és szellemi visszamaradottság = Epilepsy with mental retardation limited to females (EMRF):
Az EMRF egy nemrég azonosított betegség, ami számos Dravet-szindrómás tünetet mutat, de csak nőknél fordul elő. A tudósok jelenleg is dolgoznak a rendellenesség teljes spektrumának megértésén és a megfelelő kezelés kidolgozásán.
– X kromoszómához kötődő rendellenesség, ami nőknél és olyan férfiaknál jelenik meg, akik tünetmentesen hordozzák a hibás gént, de átadják a lányutódoknak
– A 19-es gén (PCDH19) protocadherin-mutációja okozza
– A rohamok az első 3 életévben jelentkeznek
– Összetett rohamok, pl. lázrohamok; gyógyszerekre nem reagál
– A szellemi képesség skálája a normálistól a súlyosan elmaradottig terjed, de legtöbbjük (67%) borderline intellektusú (tipikusan jobb kilátásokkal a Dravet-szindrómával szemben). Gyakoriak az autisztikus jelek.
A következő szindrómák is a Dravet-szindrómához tartoznak:
Súlyos csecsemőkori borderline mioklónusos epilepszia = Severe myoclonic epilepsy of infancy borderline (SMEB):
Az SMEB-re számtalan meghatározás található a szakirodalomban, és gyakran felcserélik a gyermekkori elhúzódó epilepsziával, ami nagyrohamokkal jár (ICE-GTC). Az SMEB-ben szenvedő gyereknek nincs mioklónusos rohama vagy más, a Dravet-szindrómára jellemző klinikai tünete.
– Az SMEB és az ICE-GTC betegségekre ugyanazok a génmutációk jellemzőek, mint a Dravet-szindrómára, pl. SCN1A, SCN1B, SCN2A, GABRD, GABRG2, SCN1A génmutációk
– A tünetek 1 éves kor előtt jelentkeznek
– Az érintettek 69%-nak SCN1A génmutációja van
– A rohamok gyakoriak, elhúzódnak, beleértve az epilepsziás állapotot, de enyhébbek is lehetnek
– Az SMEB nem feltétlenül jelent kedvezőbb kognitív kilátásokat
– Nem szerepel az ILAE Dravet-szindrómán kívüli besorolásában
Elhúzódó gyermekkori epilepszia általános nagyrohamokkal = intractable childhood epilepsy with generalized tonic-clonic seizures (ICE-GTC):
– Jellemzője a más általános rohamtípusok hiánya
– 1 éves kor előtt jelentkezik
– A rohamok gyakoriak, elhúzódnak, egészen az epilepsziás állapotig, kiváltója pedig a láz vagy betegség. Nincsenek mioklónusos rohamok
– A kognitív fejlődés akadályozott, a Dravet-szindrómától nehéz megkülönböztetni, mert a váltakozó görcsök és/vagy rohamok Dravet-szindrómára utalnak.
– A 2008-as ILAE besorolásban nem szerepel
– Az ismert esetek 79%-ában kimutatható az SCN1A mutáció, de a GABAA és a GABRG2 génmutációk is gyakoriak
Dravet-szindróma:
A Dravet-szindróma a legsúlyosabb az SCN1A epilepsziák közül
– 1 éves kor előtt jelentkezik
– Az ismert esetek 79%-ban SCN1A mutációt mutatnak
– A kezdeti EEG gyakran normális képet mutat, ami azonban kb. 4 éves korra abnormálissá válik
– A korai rohamok gyakran elhúzódó lázgörcsöket vagy epilepsziás állapotot idéznek elő (> 30 perc)
– Gyakori kiváltó okok: enyhe hőmérsékletemelkedés (kisebb láz, meleg fürdő, fizikai munka), oltások, betegség, izgatottság, bizonyos fények
– Görcsszerű állapot, mioklónusos roham, GTC, eszméletvesztés, atipikus rohamok és görcs nélküli rohamok lázzal vagy anélkül: a „pillanatnyi rohamok”, amik lehetnek mioklónusos vagy eszméletvesztéssel járók, általában már kisgyermekkorban megjelennek, gyakori az elhúzódó roham, az epilepsziás állapot és a görcsmentes epilepsziás állapot, a rohamok nem reagálnak a kezelésre, és összetett gyógyszerelés szükséges az elfogadható állapot fenntartásához.
– „Elkábult (obtundációs) állapot”: görcs nélküli és különböző intenzitású eszméletvesztéssel járó rohamfajta, ami órákig, de akár napokig is tarthat, az EEG lassú hullámú, szétszórt aritmiát mutat, központi és szétszórt impulzusokkal
– A csecsemők a rohamok megjelenése előtt normálisan fejlődnek
– A fejlődés 2 éves korra lassul le, a megszerzett képességek visszafejlődése különböző mértékű, de van olyan Dravet-szindrómás gyermek, aki normálisan fejlődik. Az autisztikus, figyelemhiányos és más viselkedési problémák ugyanúgy jellemzőek, mint az alvászavarok.
– A fájdalmas ortopédiai állapot a gyenge mozgástónus, a kéz lefelé fordítása (pronáció) és az abnormális testtartás következménye.
– Idővel megjelennek neurológiai tünetek, mint az egyensúlyvesztett járás vagy a remegés.
– A halálozási arány 20 éves korra eléri a 20%-ot, oka a balesetek vagy a hirtelen és váratlan halál (SUDEP)
– Az ILAE 2008-as módosítása szerinte a Dravet-szindróma egy epilepsziás enkefalopátia (az agy rendellenes működése), ami az első életévben jelenik meg. Alapvetően genetikai eredetű, leggyakrabban nátriumcsatorna-károsodás, és talán a GEFS+ spektrum része is. A Dravet a 2008-as javított kiadásban mint Genetikai és Fejlődési Epilepszia Szindróma szerepel. Az ILAE 2010-es, Rohamok és Epilepsziafajták Csoportosítását tartalmazó, Javított Terminológiája és Fogalmai-ban a Dravet az „Elektroklinikai szindrómák és más epilepsziák csecsemőkorban” csoport alatt szerepel. Ez a beszámoló a Dravet-szindrómát genetikai szindrómaként határozza meg.
Okai
A SCN1A gén mutációja okozza az ismert esetek 79%-át. Napjainkig több mint 400 ilyen mutációt azonosítottak. A mutáció típusa és helye nem igazán áll összefüggésben a betegség súlyosságával vagy a kognitív állapottal, azonban az új eredetű (nem szülőtől szerzett) mutációk sokkal súlyosabb betegséghez vezetnek, mint a szülőtől származó fajtáik. A betegség lefolyása nem tisztázott olyan gyermekeknél, akik kevésbé súlyos tüneteket eredményező SCN1A mutációt örököltek, mert az irodalom szerint összetett genetikai variálhatóság áll fenn, és ennek a genetikai epilepsziának a spektruma még nem ismert.
A betegség genetikai és környezeti okai nem teljesen tisztázottak.
Érintett populációk
A Dravet-szindróma ritka rendellenesség. Előfordulási arányát 1:20.000 és 1:40.000 közé teszik, ezzel a 3 éves kor előtt kezdődő súlyos epilepsziák 7%-át képviseli. Az SCN1A génnel kapcsolatos rendellenességek, szindrómák és rendellenes agyi működések gyakoriságát nehéz megbecsülni, mert a genetikai tesztek kereskedelmi forgalmazása még nem széleskörű.
A lázgörcsök az észak-amerikai és európai gyerekek 2–5%-át, míg a japán gyerekek 6–9%-át érintik. Az első lázgörcsök 35, a visszatérő lázgörcsök 33%-ának egy vagy több komplex jellemzője van a betegség során, mint pl. a központi megjelenés (az agy egyik oldalán), a 10 perces vagy hosszabb időtartam, vagy az összetett rohamok. A GEFS+-ról nincsenek epidemiológiai tanulmányok.
Kapcsolódó rendellenességek
Mielőtt a kevésbé nyilvánvaló genetikai mutációkat neveznék meg a rohamok kiváltó okának, kiszűrendők a sokkal gyakoribb diagnózisok, mint a trauma, oxigénhiány, agyhártyagyulladás maradványtünete, fertőző vagy autoimmun cerebritis (agygyulladás), érgyulladás, paraneopláziával kapcsolatos szindróma, mérgezés (beleértve a gyógyszermegvonást), endokrinopátia, endokrinopátiás piridoxinfüggő rohamok és B6-hoz kötődő epilepsziák, folinsavra reagáló rohamok, veleszületett anyagcserezavar, beleértve a mitokondriális betegséget és a De Vivo betegséget.
Amennyiben a családban előfordult epilepsziás betegség, mint pl. benignus újszülöttkori rohamok, benignus csecsemőkori rohamok, benignus gyermekkori epilepszia centrotemporális (központi halántékizom) impulzusokkal, gyermekkori occipitális epilepszia vagy eszméletvesztéses epilepszia, akkor érdemes tisztázni, hogy a gyermeknek nincs-e hasonló betegsége.
SCN1A mutációk kriptogén általános és kriptogén központi epilepsziával kezelt gyerekekben is előfordultak.
Diagnózis
A Dravet-szindróma gyakran 6 hónapos kor körül jelentkezik, mégpedig a 6 hónapos oltás idején. Az oltóanyag, egy megfázás vagy láz mind-mind rohamokat válthat ki. Amennyiben egy gyermeknek a 6 hónapos oltás idején rohama van, majd ezt követően többször is előfordul roham (különösen, ha a rohamok elhúzódnak), és a kiváltó ok nem egyértelmű, akkor még az első életév betöltése előtt SCN1A génteszt elvégzése indikált.
A teszt elvégzése akkor is indokolt, ha a Dravet-szindróma megléte egyáltalán nem biztos, valamint a következő anamnézis áll fenn:
Csecsemőkori megjelenés (<12 hó); a kezdeti fejlődés, az EEG, MRI és metabolikus leletek normálisak, később viszont fejlődésbeli lemaradás tapasztalható; rángásos, féloldali görcsök (egyoldalú roham); a hőemelkedés és a betegség váltja ki a rohamot; a rohamok gyakoriak, elhúzódnak és kezelésre nem reagálnak.
Az SCN1A génmutációval kapcsolatos epilepsziák és az átfedést mutató epilepsziák megkülönböztetése rendkívül nehéz. Hattori és munkatársai kifejlesztettek egy Dravet-szindrómát kimutató eszközt az 1 év alatti csecsemők számára: 7 hónapos kor előtt megjelenő lázgörcsök; 5-nél több roham
A 10 percnél hosszabb rohamok jelentősen megnövelik a Dravet-szindróma esélyét. Más tényezők, mint a féloldali görcsök, részleges rohamok, mioklónusos rohamok és a meleg víz kiváltotta rohamok szintén a Dravet-szindrómára utalnak.
Általános Terápiák
Állapotuk romlását elkerülendő, a Dravet-szindrómában szenvedő gyerekeknek és a kimutatott SCN1A génmutációval rendelkező betegeknek a következő gyógyszereket nem szabad használni:
Fenitoin (Dilantin), foszfenitoin (Cerebyx, Prodilantin), karbamazepin (Tegretol), oxkarbazepin (Trileptal), lamotrigin (Lamictal), vigabatrin (Sabril), rufinamid (Banzel) és tiagabin (Gabatril). Fenitoin vagy foszfenitoin használata az intenzív osztályon lehetséges egy elhúzódó roham esetén, bár Dravet-szindrómás gyermekeknél még ekkor is kerülendő.
A neurológusnak tájékoztatnia kell a szülőket, hogy mit tegyenek láz esetén, és írásos protokollal kell ellátnia őket egy elhúzódó (5 percnél hosszabb) roham vészkezelésére vonatkozóan. Ennek a leírásnak instrukciókat kell tartalmazni a szülők, a mentősök és a sürgősségi ellátást végző személyek számára a fenitoin és foszfenitoin alkalmazásának tilalmáról. Szükséges az EEG-megfigyelés annak eldöntésére, hogy a gyermek epilepsziás állapotban van-e.
A Dravet-szindróma különösen rezisztens a kezelésre. Klinikai tanulmányok szerint a legjobban dokumentált és bizonyított gyógyszerkombináció tartalmaz valproinsavat, klobazámot, és stiripentolt (Diacomit®). A klobazám 25 éve elérhető az USA-n kívül, de 2011-ben Onfi® néven engedélyezte az FDA (az Egyesül Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága). A stiripentol nem engedélyezett az USA-ban, de az FDA kivételt tehet. Ilyenkor az orvos megkeresi az FDA-t, hogy engedélyt kapjon.
Erről a következő oldalakon tájékozódhat:http://www.ICE-Epilepsy.org; www.fda.gov.
A topiramát (Topamax), zonisamid (Zonegran), levetiracetám (Keppra) és a ketogén diéta szintén hatásosnak mutatkozik. Többféle gyógyszer szedése szükséges a rohamok megfékezéséhez. Felbamát (Felbatol), ethosuximid (Zarontin) és a bróm szintén hatásos bizonyos rohamoknál.
A Dravet-szindróma gyakran korlátozza a gyerekek kognitív és egyéb fejlődését, ezért ezek vizsgálatát minél korábban el kell kezdeni, majd rendszeresen ismételni. A Dravet-szindrómában szenvedőknek különböző terápiákat kell kapniuk, mint pl. mozgás, foglalkozás, beszéd, társas/játék terén, és egy ingergazdag környezet kialakítása erősen javasolt.
Mind a beszéd, mind a beszédértés gyakran korlátozott, ezért a korai beszédterápia sokat javíthat az állapotukon.
A láb csavarodása gyakran észrevétlen marad, ami serdülőkorra fájdalmas ortopédiai állapothoz, egyensúlyvesztett járáshoz és egyéb járásproblémákhoz vezet. A megfelelő fizioterápiák sokat javíthatnak az állapoton vagy meg is előzhetik ezeket a problémákat. Gyakori a gyenge izomtónus is.
Szintén gyakori a krónikus fertőzés, a gyenge immunrendszer, lassú fejlődés, és rossz táplálkozás, valamint az alvászavar. Autonóm diszfunkciót is megfigyeltek, amit jelenleg tanulmányoznak.
Az SCN1A, SCN2A és SCN3A mutációk autizmust, ADHD-t és más viselkedési rendellenességet, valami fejfájást és pszichiátriai problémákat okoznak.
Kísérleti terápiák
A jelenlegi klinikai kísérletekről szóló információ elérhető a következő oldalon: www.clinicaltrials.gov.
Itt mind az USA kormánya által, mind a magánszektor által támogatott tanulmányok szerepelnek.
Az NIH Clinical Center, Bethesda, MD-ben folyó kísérletekről tájékozódjon az NIH Patient Recruitment Office-nál:
Tollfree: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
Email: prpl@cc.nih.gov
A magánszektor által támogatott kísérletekről: www.centerwatch.com
Az európai kísérletekről: https://www.clinicaltrialsregister.eu/
Online közösség
A RareConnect egy biztonságos online közösség a Dravet betegek és ápolóik számára: www.rareconnect.org.
