A Hajdu Cheney szindróma ritka örökletes megbetegedés. A specifikus tünetek és a súlyosságuk egyénenként nagymértékben változhatnak. A csontszövetek elmeszesedése, felszívódása (osteolysis), de főleg a legkülsőbb kéz- és lábujjak károsodása (acrooesteolysis) a legfőbb jellemző. Ezen kívül az érintett egyéneknek gyakran vannak koponya-deformitásaik, jellegzetes arcjellemzőik, abnormálisan laza ízületeik (ízületi lazaság), nagymértékű csonttömeg-csökkenésük (osteoporosis) és az alacsony termet is gyakori. Jelen vannak időnként a betegséggel társuló kiegészítő tünetek is pl. idegrendszeri problémák, már a születéskor meglévő congenitalis szív-rendellenességek, továbbá a vese és a húgyutak rendellenességei. A legtöbb érintett egyén normál mentális fejlődést mutat, de kisebb mértékű fejlődésbeli késlekedés is jelentkezhet náluk. A Hajdu-Cheney szindróma az NOTCH2 változásához / mutációjához kapcsolódik. Ez az állapot autoszomális domináns módon öröklődik, de számos esetben olyan új mutáció miatt is kialakulhat, ami nem öröklődő.

Bevezetés

Egyes esetekben a szerpentinen kígyózó fibula-polycystas vese szindróma (SFPKS) a Hajdu-Cheney szindrómához hasonló tüneteket mutathat. Jelenleg a kutatók úgy gondolják, hogy a két betegség ugyanaz és hogy az SFPKS-től érintetteknek specifikus tünetekkel többek között a láb torzan fejlődött hosszú csontjaival és vese cisztákkal járó Hajdu-Cheney szindrómájuk van.

 

Szinonímák

• acro-dento-osteo-dysplasia
• domináns acroosteolysis
• acroosteolysis osteoporosissal és a koponya és az álkapocs változásaival
• arthrodentoosteodysplasia
• Cheney szindróma
• HCS
• szerpentin fibula policisztás veseszindróma (SFPKS)

 

Jelek és tünetek

A Hajdu-Cheney szindróma jelei és tünetei az érintett egyéneknél nagymértékben változhatnak. A betegség jelen van a születéskor (congenitalis), de egyes egyénekben kamasz- vagy felnőtt korban nyilvánvalóbbak.

Bár a kutatók meg tudtak határozni egy egyértelmű szindrómát a maga jellegzetes vagy „mag” tüneteivel, még nem sokat tudunk róla. Egyes faktorok, beleértve az azonosított esetek kis számát, a nagy klinikai tanulmányok hiányát és annak a valószínűségét, hogy más gének is befolyásolják az orvosokat abban, hogy felrajzolják a társult jelek és tünetek, továbbá a prognózis teljes képét. Ezért fontos megjegyezni, hogy az érintettek nem biztos, hogy rendelkeznek az alábbiakban tárgyalt tünetek mindegyikével. A szülőknek beszélniük kell a gyermekük orvosával és az orvoscsoporttal a specifikus esetükről, a társult tünetekről és a prognózisról.

Jellemző a csont és a szövet oldódása (osteolysis), főleg a legtávolabb eső kéz- vagy lábujj csontoké (acroosteolysis). Ez lehet fájdalom mentes, de járhat gyulladással, fájdalommal, duzzanattal, és olyan abnormális érzésekkel is, mint az égés vagy a bizsergés (paresthesia). Bizonyos esetekben a kéz- és lábujjak megrövidülhetnek, dongaalakúnak tűnhetnek vagy lekerekdhetnek. A kézujjak általában súlyosabban érintettek, mint a lábujjak.

Egyes egyéneknél csökken a csonttömeg (osteoporosis), ami az egyéneket csonttörésre hajlamosítja. A csontritkulás nagymértékű lehet, a csonttörések pedig gyakoriak. A gerincoszlop vertebrának nevezett csontjai (csigolya) hajlamosak lehetnek azokra a kompressziós törésekre, melyekben a csigolyák összeesnek. Ez rendkívül fájdalmas és spinalis deformitáshoz vezethet. Egyes egyéneknél a gerinc abnormális oldalirányú görbülése (scoliosis) és a gerincvelő abnormális lekerekedése (kyphosis) alakulhat ki. A karok és a lábak hosszú csontjainak az alakja torzulhat vagy meghajolhat. A különböző csontvázproblémák miatt az érintett egyének az elvárhatónál sokkal kisebb felnőttkori magasságot (alacsony termet) érhetnek el. Olykor ezek a csontvázeredetű problémák komoly gondokat okozhatnak a mindennapi életben a kamaszkor kései és a felnőttkor korai szakaszában.

Az érintett egyéneknek jellegzetes arcvonásaik vannak. Egyeseket már a csecsemő- vagy gyermekkorban is észlelnek, mások az érintett egyén korának előrehaladtával következnek be. E jellemzők lehetnek olyanok, hogy a szemek kissé eltérnek a normálistól (enyhe vagy kismértékű hypertelorismus); abnormálisan nagy a tér a felső és az alsó szemhéjak között; vastag vagy széles szemöldök a szem fölött (synophrys); alacsonyan ülő fülek, magasan ívelt szájpadlás; farkastorok; kis alsóállkapocs (micrognathia); az arc középső részének az ellaposodása; vastag szálú haj és rövid nyak. A nyak mozgássorozata korlátozott lehet.

Vannak a nyitott varratokat (suturákat) magukban foglaló koponya-rendellenességek is. Egy újszülött koponyájának hét csontja és számos suturának nevezett ízesülete van. A suturák kemény, rugalmas, rostos szövetből állnak és elkülönítik egymástól a csontokat. A suturák találkoznak (intersectioba kerülnek) 2 ponton, a fontanelláknak nevezett helyeken a koponyán, ezeket a pontokat a csecsemőkori lágy foltoknak (soft spot ) is nevezik. A csecsemő koponyájának hét csontja általában hétéves korban vagy később egyesül. Az érintett felnőttekben az általában a koponya hátsó részében lévő nyakszirtcsontja előre megnyúlhat vagy dülledhet, ezt az állapotot bathrocephaliának nevezik.

A dentális rendellenességek gyakran érintik a maradandó fogakat, amelyek gyakran blokkolódnak az ínyből való kijövetelük közben (vagyis beékelődnek) és az alsó és a felső fogsor nem találkozik megfelelően a harapáskor (occlusios zavar). Korán elveszíthetik a maradandó fogaikat, s az érintettek ínye fertőződhet, megduzzadhat és vérezhet (periodontalis betegség).

Az egyéb tünetek a hallásvesztés, az abnormálisan laza és rugalmas ízületek (ízületi túlmozgékonyság), az ilyen ízületek a normál skálájukon / sorozatukon túl is mozgathatók. Különböző szívbetegségekről is beszámoltak egyes gyerekek esetében. A húgyutakat érintő rendellenességek is előfordulhatnak. Egyes gyermekeknél a vastagbél egyes részeinek kidudorodása is mutatkozhat a köldök melletti nyíláson keresztül (köldöksérv).

Egyes érintetteknél ellaposodhat (platybasia) a koponyatető. Ez azért következhet be, mert a koponyaalap felfelé nyomódik a basilaris invaginatio miatt. Basilaris invaginatio akkor következik be, amikor a gerincoszlop felső csontjai a normálnál magasabban helyezkednek el, blokkolva azt a nyílást a koponyaalapon, ahol a gerincvelő áthalad. Ez nehezíti annak a folyadéknak az áramlását, amelyik az agyat és a gerincvelőt veszi körül (cerebrospinalis folyadékí). Ezek az állapotok túlzott folyadékgyülemet és nyomást hozhatnak létre az agyban (hydrocephalus), továbbá légzésleállást és hirtelen halált idézhetnek elő.

Az érintettek egy kisebb csoportjának polycistas vesebetegsége van, ez cisztaképződmény a vesékben. Ez fájdalmat okozhat a test két oldalán az utolsó borda és a csípő között (csípőfájdalom), vér jelenik meg a vizeletben és progrediálódóan rossz vesefunkció, ami azt jelzi, hogy a vesék nem tudják kellő hatékonysággal kiválasztani a maradvány-termékeket és kiüríteni azokat a vizelettel.

 

Okok

A Hajdu-Cheney szindróma kapcsolódik az NOTCH2 gén egy változatával (mutáció). A gének adják meg az instrukciókat azon proteinek létrehozásához, amelyek kritikus szerepet játszanak a szervezet számos funkciójában. Ha bekövetkezik egy génmutáció, a proteintermék hibás vagy hatástalan lehet, de hiányozhat is, ill. fokozottabb működésű is lehet. Ha erősebb a funkció, ezt funkciónövelő mutációnak nevezzük. Hajdu-Cheney szindrómában NOTCH2 proteinfunkció-növekmény és megnövekedett proteinaktivitás van jelen. Az adott protein funkcióitól függően ez a szervezet számos szervrendszerét érintheti.

Az NOTCH2 gén állítja elő azt a proteint, amelyik a test megfelelő növekedéséhez és fejlődéséhez szükséges. Az NOTCH2 gén módosulásai miatt a protein stabil és hatékonyabb. Annak még nem értjük a pontos módját, ahogyan ezek a génváltozások előidézik a Hajdu-Cheney szindróma tüneteit.

Az NOTCH2 gén Hajdu-Cheney szindrómához kapcsolódó elváltozásai autoszomális domináns módon öröklődnek, de sporadikus esetek is előfordulnak. Domináns genetikai betegségek akkor jelentkeznek, ha egy abnormális gén egyetlen másolata szükséges egy adott betegség előidézéséhez. Az abnormális gén vagy az egyik szülőtől öröklődik vagy egy új mutáció eredménye lehet (géncsere) az érintett egyénben. Az abnormális gén áthozatalának a kockázata az érintett szülőről az utódra kb. 50 % terhességenként, s férfiaknál és nőknél is ugyanakkora a kockázat.

A legtöbb egyén esetében azt gondolják az orvosok, hogy a betegség olyan sporadikus (de novo) genetikai mutációk miatt jön létre, amelyek a petesejtben vagy a spermában jelennek meg. Ez a betegség nem öröklődik és random módon jelentkezik.

 

Az érintett populációk

A Hajdu-Cheney szindróma nagyon ritka betegség. Több mint 80 ilyen személyt írtak le az orvosi szakirodalomban. A betegség pontos prevalenciája vagy incidenciája ismeretlen. A ritka betegségeket gyakran nem vagy tévesen diagnosztizálják, ami megnehezíti az általános populációban történő valós meghatározást.

 

Hasonló tünetekkel járó megbetegedések

Az alábbi betegségek tünetei hasonlíthatnak a Hajdu-Cheney szindróma tüneteire. Az összehasonlítások hasznosak lehetnek differenciáldiagnosztikai szempontból.

Sok olyan betegség van, amelyben a tünetek hasonlíthatnak a Hajdu-Cheney szindróma tüneteire. Acroosteolysis többféle autoimmun betegségben is látható. Vannak más ritka, öröklött csontvázbetegségek, köztük az osteogenesis imperfecta, a Melnick-Needles szindróma, az Ehlers-Danlos szindróma, a kulccsontfeji dysplasia és bizonyos lysosomalis tárolási betegségek. A Hutchison-Gilford progeria szindrómának hasonlóak a tünetei, de a korai öregedés jellemzőinek tekintetében különböznek. Ha többet szeretne tudni ezekről a betegségekről, válassza ki a betegség nevét a Ritka Betegségek adatbázisban: https://rarediseases.org/rare-diseases/

 

Diagnózis

A Hajdu-Cheney szindróma diagnózisa a jellegzetes tünetek azonosításán, a részletes beteg- és családanamnézisen, az alapos klinikai vizsgálatokon és a sokféle speciális képalkotó vizsgálaton alapszik.

 

Klinikai vizsgálatok és azok eredményeinek a feldolgozása

A gyakori koponyaröntgenek feltárhatnak jellegzetes elváltozásokat, többek között a nyitott suturákat és egy abnormálisan ellaposodott koponyatetőt. A gerincröntgen töréseket és csontvesztést mutathat. A DXA (duál energiájú röntgen absorptimetria) felhasználható a csont ásványi anyag sűrűségének a mérésére és az osteoporosis kimutatására.

Az NOTCH2 gén mutációinak a genetikai vizsgálata megerősítheti a Hajdu-Cheney szindróma diagnózisát és a speciális laboratóriumokban rendelkezésre is áll, mint diagnosztikai szolgáltatás.

 

Kezelés

A Hajdu-Cheney szindróma kezelése az egyénenként megjelenő specifikus tünetek ellen irányul. A kezelés egy specialistákból álló csapat koordinált erőfeszítéseit feltételezi. Továbbá gyermekgyógyászokét és specialistákét, akik vizsgálják és kezelik a csontváz betegségeit (ortopéd orvosok és ortopéd sebészek), specialistákét, akik vizsgálják és kezelik a szív betegségeit (kardiológusok), foggal foglalkozó specialistákét, beszéd-patológusokét, olyan specialistákét, akik vizsgálják és kezelik a hallászavarokat (audiológusok) és az olyan egyéb egészségügyi személyzet munkáját, akik szisztematikusan és átfogóan megtervezhetik az érintett gyermek kezelését.

Genetikai tanácsadás az érintett egyéneknek és a családjaiknak is ajánlott. Pszichoszociális támogatásra is szüksége van a családoknak.

Nem léteznek az érintett számára rendelkezésre álló standardizált protokollok vagy irányvonalak. A betegség ritkasága miatt nem állnak rendelkezésre olyan kezelési kísérletek, melyeket nagy betegcsoportokon végeztek volna. Egyes esetleírások vagy a betegek kis sorozatának leírásai részeként beszámoltak különböző kezelésekről az orvosi szakirodalomban. A kezelési kísérletek sokat segíthetnek a speciális gyógyszerek és kezelések biztonságosságának és hatékonyságának a meghatározásában.

Egyes egyéneket olyan gyógyszerekkel kezeltek, amelyek az osteoporosis kezelését megcélozva megelőzik a csontreszorpciót. Normálisan a csont lassan-fokozatosan épül le (csont reszorpció), utána újra nő (csontforgalom), és utána újraformálódik (ezt nevezik forgalomnak). Úgy tűnik, hogy a túlzott vagy felgyorsult csontforgalom hozzájárul a Hajdu-Cheney szindróma kialakulásához. E gyógyszerek előnyeit még nem vizsgálták.

Műtétre lehet szükség a Hajdu-Cheney szindróma különböző komplikációi, így a hydrocephalus, a gerincvelői rendellenességek, a szájpad-hasadék és a veleszületett szívbetegségek kezeléséhez. Hallássegítő eszközökre is szükség lehet a hallásvesztés kezeléséhez.

 

Klinikai kísérletek és vizsgálatsorozatok

Az orvosi szakirodalom szerint egy egyént denosumabbal kezeltek, ez egyfajta biológiai terápia egy olyan anyaggal, melyet monoklon antitestként ismerünk. A monoklon antitestet mesterségesen hozták létre egy laboratóriumban. Ennél a betegnél a denosumab növelte a csont ásványi anyag sűrűségét, de nem állította le az acroosteolysis progrediálódását.

Információt a jelenleg folyó klinikai kísérletekről a www.clinicaltrials.gov oldalon talál. Minden kormány által támogatott és néhány magántámogatású klinikai kísérlet is rajta van ezen a kormányzati weboldalon.