Az AEC szindróma szinonímái:

• Szemhéj összenövés – Ektodermális defektus – Ajak/szájpad hasadék (nyúlszáj/farkastorok)
• Szemhéj összenövés – Ektodermális diszplázia – Ajak/szájpad hasadék (nyúlszáj/farkastorok) szindróma
• Hay-Wells szindróma
• Rapp-Hodgkin szindróma

Általános ismertetés

Áttekintés

A szemhéj összenövés – ektodermális diszplázia – ajak/szájpad hasadék (AEC) szindróma, más néven Hay-Wells szindróma, egy ritka rendellenesség, melyet széleskörű és változatos tünetek jellemeznek, melyek hatással vannak a bőrre, hajra, körömre, fogakra, bizonyos mirigyekre, a karokra és lábakra. A leggyakoribb tünet a szövet rostszálait érinti, melynek következtében a felső és alsó szemhéj részben, vagy teljesen összenő (ankyloblepharon), továbbá enyhe vagy súlyos bőrerózió, abnormális hajszövet, és ajak/szájpad hasadék alakul ki. További tünetek lehetnek: a körmök deformáltsága, a bőrszín annormalitása, végtag deformáltság és fogászati elváltozások. A konkrét tünetek nagyban eltérhetnek a betegek között. Az AEC szindrómát a p63 gén mutációja okozza, a legtöbb eset új (spontán) mutációt jelent, vagy autoszomális domináns öröklődésra utal. A p63 gén mutációj egy másik rendellenességet is okoz, a Rapp-Hodgkin szindrómát, melyet most már ugyanabba a betegségspektrumba sorolnak, ahová az AEC szindróma is tartozik.

Bevezetés

Legalább három olyan másik betegség van, melyet a TP63 gén mutációja okoz, beleértve a végtag-emlő szindrómát, az ADULT szindrómát, és az EEC (ektodermális diszplázia, ajak/szájpad hasadék) szindrómát. Ezen felül a TP63 mutációkat az irodalomban már leírták a nem-szindrómás kéz/láb hasadékok  kiváltó okaként is.. A betegségek között jelentős átfedés van, de az átfedések ellenére a TP63 génnel összefüggő szindrómáknak megvannak a maguk jellegzetes fizikai megnyilvánulásai, amelyek részben a TP63 génben jelen lévő konkrét mutációkkal függnek össze. Ezek a szindrómák részletesebben az ektodermális diszplázia formái közé lettek besorolva, amely betegségcsoport a korai embrionális fejlődés során fellépő abnormalitásokkal jellemezhető. Az ektodermális diszpláziák jellemzően a hajat, fogakat, körmöt és/vagy bőrt érintik.

Jelek és tünetek

Az AEC szindróma tünetei nagyon változóak, még egyanazon család tagjai között is. Ráadásul az azonosított esetek kis száma, a nagy klinikai vizsgálatok hiánya, és annak a valószínűsége, hogy más gének vagy faktorok befolyásolják a betegséget, meggátolják az orvosokat abban, hogy teljesen pontos képet alakíthassanak ki a tünetekről és prognózisról. A betegeknek vagy szüleiknek meg kell beszélniük az orvosukkal és a kezelő csoporttal a saját speciális esetüket, a hozzá tartozó tüneteket és teljes prognózist.

Az AEC szindróma legtöbb tünete már a születéskor jelen van (veleszületett). Sok csecsemőnek van olyan abnormális szövetszála, ami a felső szemhéjat összeköti az alsó szemhéjjal, ez által összenövésüket eredményezi. Ezt az állapotot ankyloblepharon filiforme adnatum néven ismerik. A szemhéj összenövés körülbelül az AEC betegek 70%-át érinti, más TP63 mutációval összefüggő betegségnél pedig általában nem fordul elő.

A legtöbb betegnél kialakul valamilyen fokú bőr erózió, ami az enyhe, bőr bizonyos részét érintő eróziótól a súlyos, akár életveszélyes, egész bőrfelületet érintő erózióig terjedhet. A fejbőr gyakran érintett, és általában sokkal súlyosabban, mint más területeken. A súlyos fejbőr erózió általánosan hajhullást (hypotrichosis), valamint olyan kopasz foltosodást okozhat, ahol a hajhullást hegszövet-képződés követi (heges alopecia). A bőreróziók időszakosan kiújulhatnak a gyermekkor alatt, de néha felnőttkorban is. A leggyakrabban érintett területek a fej és nyak, tenyér és talp, továbbá azok a területek, ahol a bőr összeér (redők). A bőrerózió lassan gyógyul és jelentős kényelmetlenséget, fájdalmat és akadályozottságot okoz. Súlyosabb esetben a tartós bőreróziók gyakori fertőzésekhez és olyan potenciálisan életveszélyes komplikációkhoz vezethetnek, mint amilyen például a szepszis.

Járulékos bőr-rendellenességek szintén előfordulhatnak. A jellegzetes bőreróziók kiterjedt (diffúz) vöröses elszíneződéssel (erythroderma) is járhatnak. Az érintett bőrfelület fényesnek és viaszosnak is tűnhet (collodion membrán). A betegek egyes bőrfelületein kialakulhat sötétebb vagy halványabb bőrszín (hiper- vagy hipopigmentáció). A tenyéren vagy talpon száraz, hámló foltok (palmaris-plantaris hyperkeratosis), valamint apró bőrkeményedések (punctate keratoderma) alakulhatnak ki. Előfordulhat a tenyéren a vonalak számának és mélységének növekedése (hiperlinearitás). A térden és könyéken hiperkeratózis alakulhat ki.

Minden betegre jellemző a szájhasadék rendellenesség. Néhányuknál csak egy hasadék vagy barázda található a szájpadlás felső részén (szájpad), másoknál az ajakon található a hasadék, míg vannak olyanok is, akiknél mindkettő előfordul. A száj- vagy szájpad hasadék általában születéskor is egyértelműen látható. Azonban a szájpadhasadék méretben és elhelyezkedésben is változó lehet, és egyeskisebb hasadékok észrevehetetlenek maradhatnak egészen az élet későbbi szakaszáig. A szájpad hasadék gyakrabban fordul elő, mint az ajakhasadék.

Az AEC szindróma csökkent verejtéktermelést is eredményezhet (hipohidrózis), aminek következtében a beteg kényelmetlenül, vagy „túlhevültnek” érezheti magát, amikor a hőmérséklet emelkedik (hőintolerancia). A hipohidrózis részben a verejtékmirigyek kisebb száma vagy hiánya miatt alakul ki.

További gyakori tünet AEC szindrómában  ritka, drótszerű, törékeny haj, amely általában világos színű. Néhány esetben lapított, csavart „hajrudak” (pili torti) fordulnak elő. A szemöldök és szempilla szintén ritkás lehet. A körmök elváltozása szintén előfordulhat, és nagyban eltérhet a betegek között. Ilyen elváltozás lehet a torz, deformált kéz- és lábköröm, az abnormálisan kicsi körömlemez (micronychia), a kirojtosodó körömszél, vagy hiányzó köröm. A haj és köröm abnormalitásai a kor előrehaladtával egyre szmbetűnőbbé válnak

A fogászati rendellenességek is gyakoriak, előfordulhat egy vagy több hiányzó fog (hipodontia), nagy fogrés, és deformált vagy ki nem fejlődött (hipoplasztikus) fog. Az alsó állkapocs is lehet kicsi és fejletlen (maxillary hypoplasia).

A betegeknél szintén előfordulhat a szemhéjak szélén lévő könnycsatornanyílás (lacrimal punctata) szűkülete (atresia) vagy hiánya. Ez könnycsatorna elzáródásához vezethet, és visszatérő beszáradt váladékozásra, illetve kötőhártya-gyulladásra hajlamosíthat. A szemhájak krónikus gyulladása (blepharitis) is előfordult.

Ritkább esetben bizonyos végtag-rendellenességek is társíthatók az AEC szindrómához, mint például ujjak vagy lábujjak összenövése (szindaktília), vagy begörbült helyzetben rögzült ujjak (kamptodaktília).

Néhány gyermeknél krónikus középfülgyulladás(otitis media) jelentkezhet, és hozzávetőlegesen 90%-uknál hallásromlás alakul ki a hanghullámok továbbterjedésének (kondukció) hibája miatt a középfülben (konduktív hallásvesztés). A hallásromlás a beszédfejlődés késedelmét idézheti elő.

Gyenge súlygyarapodás, növekedési problémák és kis termet szintén előfordulhathak.  Az AEC szindrómás betegeknél megfigyelt további tünetek: rendellenesen kicsi fül, széles orrnyereg, abnormálisan rövid barázdaa felsőajak teteje és az orr alja között (philtrum), abnormálisan kicsi száj (microstomia), és a száj teljes kinyitásának képtelensége (trismus). A férfi betegeknél előfordulhat, hogy annak a kis csőnek, mely a húgyhólyagból vezeti a vizeletet a testen kívülre (húgycső) a nyílása rendellenes módon a hímvessző alsó részén helyezkedik el (hypospadias).

Okai

Az AEC szindrómát a TP63 gén mutációja okozza. A gének biztosítják a fehérjék létrehozásához szükséges utasításokat, melyek kritikus szerepet játszanak a test legtöbb funkciójában. Amikor egy gén mutálódik, a fehérjetermék hibássá, hatástalanná válhat, vagy hiányozhat. A fehérje szerepétől függően ez a hatás több szervrendszert is érinthet. Az AEC szindrómánál mutálódott gén hivatalos neve p63 tumorprotein (TP63).

A TP63 gén egy olyan fehérje (p63) szintézisére (kódolására) vonatkozó utasításokat tartalmaz, amely elengedhetetlen az ektodermából származó struktúrák megfelelő fejlődéséhez. Az ektoderma a fejlődő embrió legkülső csírarétege, amelyből a test számos struktúrája származik, többek között a bőr, a haj, a köröm, a bőr mirigyei, a száj nyálkahártyája, stb. E gén mutációi a p63 fehérje rendellenes működéséhez vezetnek, ami akadályozza ezeknek a struktúráknak a megfelelő fejlődését.Az AEC szindróma autoszomális domináns módon öröklődik. Az AEC szindróma eseteinek hetven százaléka sporadikusan fordul elő, korábbi családi előzmények nélkül (vagyis új, azaz “de novo” mutáció).

A genetikai betegségeket az egyes adott tulajdonságokat meghatározó azon gének kombinációi alakítják ki, melyek az anyai és apai kromoszómákon találhatóak. Domináns genetikai betegségek akkor fordulnak elő, amikor csupán egyetlen példány is elegendő a rendellenes génből a kórkép kialakulásához. Az abnormális gén örökölhető az egyik szülőtől, vagy mutáció kialakulásának (génváltozás) eredménye is lehet az érintett egyénben. Annak a kockázata, hogy a rendellenes gén tovább öröklődik szülőről utódra 50% minden terhességnél. A kockázat mértéke mindkét nemre azonos.

Az AEC szindróma tüneteinek és fizikai jeleinek súlyossága nagyban eltérhet az egyes betegeknél (változó expresszivitás). Továbbá azok, akik egy defektív gént örököltek az AEC szindrómára, lehet, hogy nem mutatják az összes fent említett tünetet. Ezen felül más faktorok, például egyéb gének, amelyek hatással vannak a rendellenesség kifejeződésére (módosító gének), szintén szerepet játszhatnak a betegség variabilitásában.

Érintett populációk

Az AEC szindróma nőket és férfiakat egyenlő számban érint. A betegség pontos előfordulása és gyakorisága a populáción belül nem ismert. Az AEC szindróma olyan, ritka betegség, amelynél kevesebb, mint 100 esetről számoltak beaz orvosi irodalomban.

Kapcsolódó betegségek

Az AEC szindrómán kívül sok más betegséget is okoz a TP63 gén különböző szakaszain jelentkező mutáció. Az ektrodaktíliás ektodermális diszplázia ajak- és szájpadhasadék (EEC) szindróma egy ritka genetikai rendellenesség, amelyet a TP63 gén mutációi okoznak.

Diagnózis

Az AEC szindróma diagnózisa a jellemző tünetek azonosítása alapján, részletes kórtörténet és alapos klinikai kiértékelés alapján állapíthatómeg. Számos speciális vizsgálat segíthet a diagnózis felállításában. Például kisebb bőrszöveti minták (bőrbiopszia) molekuláris vizsgálata feltárhat olyan specifikus jellemzőket, mint amilyen a külső bőrréteg (epidermisz) elvékonyodása (atrófia).

A molekuláris genetikai tesztek megerősíthetik az AEC szindróma diagnózisát. A molekuláris genetikai tesztek kimutathatják a TP63 gén mutációit, melyek ezt a betegséget okozzák, viszont ezek a diagnosztikai szolgáltatások csak erre szakosodott laboratóriumokban érhetők el.

Születés előtti diagnosztika is elérhető azok számára, akiknél az AEC szindróma ismert kockázata áll fenn a születendő gyermeknél.

Standard terápiák

Kezelés

Az AEC szindróma kezelése minden egyes betegnél az észlelhető, konkrét tünetekre irányul. A kezelés egy szakorvosi csapat összehangolt munkáját igényelheti. Gyermekorvosok, ortopéd orvosok, ortopéd sebészek, bőrgyógyászok, fogorvosok, audiológusok, fül-orr-gégészek, és más egészségügyi szakemberek közös munkájára lehet szükség az érintett gyermek szisztematikus és átfogó kezelésének megtervezéséhez.

A kisebb szemhéj-összenövések egy kisebb része kezelés nélkül, magától is képes felbomlani, dezintegrálódni (autolízis). A nagyobb mértékű összenövés sebészi beavatkozást igényelhet. A műtéti beavatkozás ugyanígy szükséges ajakhasadék, szájpadhasadék, végtag deformáció, és bizonyos arcot érintő rendellenességek esetén, például fejletlen állkapocsnál.

Fogászati műtétek és korrekciós eszközök is szükségessé válhatnak a szabálytalan fogak helyreállítására. Ha a fogak hiányoznak, protézist vagy fogászati implantátumokat lehet alkalmazni a tinédzserkorban vagy a felnőttkor elején. A betegeknek különösen oda kell figyelniük fogaik épségére, hogy elkerüljék a fogszuvasodást.

A bőrerózióikat sokszor nehéz kezelni, és gyakran nem is reagálnak a standard sebkezelésre. Olyan agresszívabb módszerek, mint például a sebkimetszés, nem javasoltak, és súlyosbíthatják az állapotot. Javasolt inkább kíméletes sebkezelési lehetőségeket választani, és rendszeres kezelést hígított fehérítős áztatással. Ez utóbbi azt jelenti, hogy egy olyan hígított fehérítő oldatot használunk, mint például Dakinoldat, ami elpusztítja a sebben esetleg kifejlődő mikrobákat. Az érintett bőrrész további sérüléseinek elkerülése is fontos.

A krónikus bőrerózióban szenvedő betegeknél nagyobb az esély a másodlagos fertőzések kialakulására, melyek helyi vagy orális antibiotikumokkal kezelhetőek. Antifungális szerek is használhatóak néhány esetben.

A miringotómia olyan eljárás, ahol egy apró bemetszést végeznek a dobhártyán és vékony csövet helyeznek bele, hogy enyhítsék a nyomást, és folyadékot csapoljanak le a hallásromlás és fülfertőzések kezelése érdekében. Műkönny használata lehet szükséges azoknál, akiknek száraz a szemük. A hipohidrózis enyhe, és általában nem igényel kezelést.

A gyermekek súlyának folyamatos ellenőrzését és a megfelelő kalória bevitelt biztosítani kell. Ha a gyeremek növekedése nem megfelelő,táplálási konzultáció szükséges

Genetikai tanácsadás ajánlott az érintett személyek és családjaik számára. Az egész család pszichoszociális támogatása szintén alapvető fontosságú.

Vizsgálati terápiák

A jelenlegi klinikai vizsgálatokról a www.clinicaltrials.gov honlapon találhat információt. Minden olyan kutatás, amelyet az Egyesült Államok kormánya támogat, és néhány iparági támogatású vizsgálat is megtalálható a fent említett honlapon tekinthetők meg.

További információk a klinikai vizsgálatokról:

Európában szervezett klinikai kutatások: https://www.clinicaltrialsregister.eu/

Forrás: AEC Syndrome – NORD (National Organization for Rare Disorders) (rarediseases.org)

 

A betegségleírást Bognár Kitti önkéntesünk ültette át magyar nyelvre.

Hoppan Eszter, a Szabadúszó Fordítók, Tolmácsok Egyesületének tagja lektorálta.

Köszönjük a remek munkájukat!