A neonatalis diabetes (NDM) a cukorbetegség ritka, sajátos formája. A kórképet és jellemző tulajdonságait, valamint összefüggését a K+ ATP-csatorna genetikai rendellenességeivel nagy beteganyagon először Gloyn és mtsai foglalták össze [1].

A típusos tünetek közé tartozik a korai megjelenés: a betegség az élet első hat hónapjában, az esetek döntő többségében három hónapos életkoron belül alakul ki. A manifesztáció általában magas vércukorszinttel és súlyos, ketoacidoticus tünetekkel jár együtt. A leírt esetekben a diagnózis idején a vércukorszint 30–35 mmol/l volt. A betegség hátterében vagy a Kir6.2, vagy a SUR1, de lehet, hogy mindkét alegység genetikai polimorfizmusai kimutathatók. Eddig mind a KCNJ11, mind az ABCC8 génen körülbelül 40-40 olyan genetikai eltérést írtak le, amelyek neonatalis diabetesszel járnak együtt. (…)

Az NDM az esetek 20–25%-ában egyéb tünetekkel is társul: nem ritka az izomgyengeség, a mozgásban és a mentális fejlődésben való visszamaradás, epileptiform görcsök, esetleg a viselkedés zavarai (beilleszkedési és egyéb magatartásbeli zavarok). Az utóbbi tünetegyüttest külön szindrómaként tartják számon: DEND szindróma (developmental delay, epilepsy and neonatal diabetes) [2].

A DEND szindróma az inzulin szekrécióban kulcsszerepet játszó ATP dependens kálium csatorna genetikai eredetű működészavara talaján kialakult komplex kórkép. A pontos diagnózis genetikai vizsgálattal igazolható. Ez idáig két gén (ABCC8, KCNJ11) mutációit írták le a betegség hátterében. A mutációktól függően izolált neonatalis diabetes, inkomplett DEND szindróma vagy DEND szindróma jöhet létre. S bár ez utóbbi három betegségtípus kezdetben az I-es típusú diabéteszhez hasonló tüneteket okoz, a későbbi terápia gyökeresen eltérő lehet.

Az ATP dependes kálium-csatorna egyik alkotója ugyanis a szulfonilurea receptor, így a háttérben álló mutáció típusától függően szulfonilurea adása hatásos lehet a neonatalis diabetes kezelésében. A szulfonilurea hatásosságáról a DEND szindrómában ez idáig kevés adat áll rendelkezésre.

A közölt esetekben az azonnali inzulinkezelés hatására az anyagcsere gyors javulását észlelték, többségükben tartós remisszió is létrejött. Ezt elsősorban azokon a betegeken figyelték meg, akiken a betegség a születés után nagyon korán kialakult, remisszió már a 12. hetet követően jelentkezett, s a genetikai eltérések a 6q24 régióban voltak. Ahol a genetikai eltérés a KCNJ11 génen volt, a diabetes általában valamivel később jelent meg, s remisszió is ritkábban fordult elő: a cukorbetegség permanensnek bizonyult [3,4].

Az NDM minden formájában igazolható, hogy az ATP nem képes gátolni a K+ -csatornát, a K+ folyamatosan áramlik ki a sejtből. A béta-sejt-membrán hiperpolarizált marad, aminek következtében az inzulinszekréció gátlódik. Az esetek többségében azonban szulfonilurea (SU) hatására záródik a csatorna és beindul az inzulinelválasztás. Ennek megfelelően, az NDM-ben megbetegedettek jelentős hányada sikerrel kezelhető SU vegyülettel. A tapasztalatok szerint azonban a T2DM terápiájában megszokott napi adagnál lényegesen nagyobb dózisokra van szükség. Az alkalmazott adag átlagosan napi 0,4–1,0, mg/ttkg dózis volt, ami a T2DM-ben szokásos felnőtt adagnak legalább két-háromszorosa.

A többségi álláspont szerint a DEND és az egyéb társuló fejlődési rendellenességek önálló kórképet képeznek, mivel a felsorolt tünetek nem a kóros inzulinszekréció és a hyperglykaemia, hanem a különböző szövetekben található K+ ATP-csatorna patológiás működésének következményei. E felfogással jól összeegyeztethető az a klinikai tapasztalat, hogy a betegség felismerése után elindított inzulinkezelés (és a vércukorszint csökkentése) nem befolyásolja az egyéb (izomgyengeség, görcsök, intellektuális elmaradás stb.) tüneteket, de a SU-terápia hatására mind az idegrendszeri, mind a viselkedésbeli zavarok javulnak, illetve fokozatosan eltűnnek. Fontos azt is szem előtt tartani, hogy a sikeres kezelés szempontjából a „klasszikus” SU-k (például glibenclamid) hatékonyabbak, mint a ténylegesen vagy funkcionálisan pancreasszelektív készítmények (gliclazid, glimepirid), mivel az utóbbiak a neuronalis és az izomszövetben lévő K+ ATP-csatornákra nem hatnak.

Az NDM ritka kórképnek számít. Biztosra vehető azonban, hogy az esetek száma nagyobb az ismertnél. Korábban ugyanis e diabetestípus beleolvadt az 1-es típusú cukorbetegségbe, és a betegek egy életen át inzulinkezelésben részesültek. Amióta gondolunk a kórképre, és lehetőség van a diagnózist igazoló genetikai vizsgálatok elvégzésére, azóta egyre több közlemény és esetismertetés jelenik meg, jelentős részben a fejlődő világból.

A pontos diagnózis és az időben elkezdett adekvát kezelés fontos, hiszen a DEND-szindróma, a neuromuscularis tünetek és az intellektuális elmaradás csak SU-készítménnyel gyógyítható. A teljességhez tartozik, hogy még sok kérdés tisztázása várat magára. Jelenleg például nincs elfogadható molekuláris-biokémiai magyarázat arra, hogy az esetek egy része miért csak átmeneti, amikor a genetikai eltérések később is megmaradnak. Kérdéses az is, hogy a SU-kezelés évtizedeken át folytatható-e, és nem lesz-e a későbbiekben szükség újra inzulinterápiára, esetleg inzulin-SU kombináció bevezetésére. Mindezt csak a következő évek intenzív vizsgálatai tisztázhatják.

 

/részlet Winkler Gábor dr. ■ Gerő László dr. Az inzulinszekretagóg antidiabetikumok farmakogenetikai vonatkozásai c. tanulmányából; Orvosi Hetilap 2011, 41, 1651-1660.

és Luczay Andrea dr.- Altmann Anna dr. A DEND szindrómáról egy esetünk kapcsán c. tanulmányából; XXIX. Gyermekdiabetológia Tudományos Ülés, Debrecen, 2012. nov. 16-17. /

 

[1] Gloyn, A. L., Pearson, E. R., Antcliff, J. F. és mtsai: Activating mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassiumchannel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes. N. Engl. J. Med., 2004, 350, 1838–1849.

[2] Hattersley, A. T., Ashcroft, F. M.: Activating mutations in Kir6.2 and neonatal diabetes. Diabetes, 2005, 54, 2503–2513. http://diabetes.diabetesjournals.org/content/54/9/2503.full

[3] Flanagan, S. E., Patch, A. M., Mackay, D. J. G. és mtsai: Mutations in ATP-sensitive K+-channel genes cause transient neonatal diabetes and permanent diabetes in childhood and adulthood. Diabetes, 2007, 56, 1930–1937.

[4] Letha, S., Mammen, D., Valamparampil, J. J.: Permanent neonatal diabetes due to KCNJ11 gene mutation. Indian J. Pediatr., 2007, 74, 947–949

Betegcsoport Magyarországon

Dend Szindróma Klub