A Kallmann szindróma egyéb megnevezései:
- anozmiával járó idiopátiás hipogonadotropikus hipogonadizmus
Általános leírás
A Kallmann szindróma (KS) egy ritka genetikai megbetegedés, amelyet a nemi érés elhúzódása/hiánya és a szaglás hiánya/csökkenése jellemez. Hasonló betegség a normozmikus idiopátiás hipogonadotropikus hipogonadizmus (nIHH), amelynél a nemi érés érintett, azonban a szaglás nem. A KS-nál és a nIHH-nál az ún. gonadotropint felszabadító hormon (GnRH) gátolt működése figyelhető meg. A KS és a nIHH mindkét nemben előfordul, azonban a fiúknál gyakrabban diagnosztizálják. A KS-t/nIHH-t legtöbb esetben a kamaszkorban fedezik fel a nemi érés elmaradásának következtében. A KS-s betegek általában tisztában vannak szaglásuk hiányával, de legtöbbjük nem fordul orvoshoz. Habár megjelenését tekintve a nemi tünetek az elsődlegesek, egyéb, nem nemi szerveket érintő tünetek is előfordulhatnak: arcot érintő elváltozások (farkasszáj/torok), az egyik vese hiánya, rövid ujjak, siketség, rendellenes szemmozgás stb. A diagnózist általában gyermekorvos vagy endokrinológus állítja fel. A diagnózis megerősítéséhez a klinikai vizsgálat után vérvizsgálat és különböző képalkotó vizsgálatok szükségesek. A betegeknél különböző genetikai változatok kivizsgálása segíthet a diagnózis felállításában. A kezelés első lépése a hormonterápia (férfiaknál a tesztoszteron, nőknél az ösztrogén és a progeszteron) segíthet beindítani a másodlagos nemi jellegek kialakulását. Amint a nemi érés bekövetkezett, és a beteg termékeny szeretne lenni, agyalapi mirigy hormonokat (gonadotropinok, LH és FSH) vagy egyes esetekben szintetikus fehérjét, GnRH-t (amelynek hiánya okozza a tüneteket) fecskendeznek be a nemi szervekbe (herébe és petefészekbe), hogy spermium és petesejt termelődjön. Annak ellenére, hogy a KS és az nIHH élethosszig tartó betegség, a betegek 10-15%-a tapasztalja a hormonális rendszer helyreállását, amelynek okai egyelőre ismeretlenek.
Bemutatás
Emberekben a hipotalamusz az agy egy speciális területe, amely több hormon szabályozását irányítja. A reproduciós funkciókért 1200-1500 sejt (neuron) felelős (GnRH = gonadotropin felszabadító hormon). A pubertás idején ezek a neuronok összehangoltan, több sorzatban egy peptid hormont, GnRH-t bocsátanak ki. Ezen lökésszerű kibocsátás hatására termelődik két glikoprotein hormon az agyalapi mirigyben (amely a hipotalamusz alatt található), a luteinizáló hormon (LH) és a tűszőérést segítő hormon (FSH). Az LH és az FSH a nemi szervekre hatnak (férfiakban a herékre, nőkben a petefészkekre), amelyekben a szaporodás szempontjából két fontos dolgot indítanak be. Először stimulálják a szerveket, hogy nemi hormonokat termeljenek (tesztoszteront a férfiakban és ösztrogént a nőkben), másodszor pedig beindítják a szervekben a csírasejtek termelését (spermasejteket férfiakban és petesejteket nőkben). KS-ben és nIHH-ben szenvedő betegeknél a GnRH a reprodukció „őrlángja”. A GnRH neuronok stimulálják a reprodukciós tengelyt a születésnél, ami gyermekkorban elcsendesedik, majd kamaszkorban ismét aktiválódik. Ezen GnRH neuronok egyedülállóak a többi hipotalamikus hormon mellett, mivel nagyon bonyolult a fejlődési mintázatuk. Magzati korban ezek a neuronok a szagló plakodban helyezkednek el (az orr embrionális helye), utána végigvándorolnak az olfaktorikus (szaglással kapcsolatos) neuronokon, amelyek szintén az orrból származnak, míg végül belépnek az agyba, és a hipotalamusz felé veszik az irányt, ahol a terhesség korai szakaszában megtalálhatóak. Mindkét nemben ezek a GnRH neuronok teljesen aktívak, és a születés után (neonatális időszak) több löketben GnRH-t bocsátanak ki. Mindazonáltal, ez idáig ismeretlen okból, ez a kibocsátás gyermekkorban elcsendesedik, és kamaszkorban ismét beindul, beindítva ezzel a nemi érést. Mind a GnRH neuronok fejlődése, mind a kibocsátásban történt hiba folytán a normális nemi érés megszakad. A magzatban a GnRH neuronok korai fejlődésében és/vagy vándorlásában bekövetkező hiba okozza a Kallmann-szindrómát. Tehát amikor ezt a vándorlást valamilyen genetikai hiba meggátolja, a betegekben a GnRH hiány és anozmia (szagló neuronok hiánya) egyedi és kombinált előfordulása alakul ki, amely a szindróma fő jellemzője.
Amikor a GnRH hiány a GnRH kibocsátásában bekövetkező rendellenesség miatt következik be, és nem a sejtvándorlás elmaradásának következménye, akkor a GnRH hiány mellett nem tapasztalható szagláshiány. Ezek a betegek nIHH-ban, a KS a szaglás megtartásával járó változatában szenvednek. Mind a KS-es, mind a nIHH-s betegek esetében a hipotalamusz és az agyalapi mirigy hormonjai sértetlenek, és röntgenfelvételen ez a régió teljesen épnek látszik. Mindezekkel együtt minkét betegségben szenvedő betegeknél „elszigetelt GnRH hiány” (IGD) áll fent, amely a betegség legpontosabb megfogalmazása. A történelem során a KS-t ismerték fel először. Egy spanyol patológus, Maestre de San Juan már a 19. században felismerte az anozmia és a hipogonadizmus közti összefüggést, azonban csak Kallmann és Schoenfeld írta le a betegséget 1944-ben. Ők mutatták ki a három családból származó érintetteknél az anozmia és a hipogonadizmus együtt öröklődését, így bebizonyították a szindróma öröklődő jellegét (vagyis hogy szülőről utódra száll). Azóta nevezik az anozmia és a hipogonadotrópikus hipogonadizmus együttes megjelenését Kallmann-szindrómának. Mindazonáltal Kallmann első jelentésében az nIHH-s betegek, és egyéb, nem öröklődő tünetek is megjelentek az érintett családokban. Az esettanulmányok óta rengeteget vizsgálták ezen megjelenési formákat, és ez a leírás összegzi a tüneteket, az okokat, a nem reprodukciót érintő változásokat, segítséget nyújt a diagnózis felállításában és bemutatja a különféle kezelési eljárásokat.
Tünetek
Az IGD legfőbb tünete a nemi érés elmaradása. Ez az ún. hipogonadizmus mindkét nemben előfordulhat, amelynek jellemzői a vérben lecsökkent nemi (tesztoszteron és ösztrogén) és gonadotróp (LH és FSH) hormonok, illetve a terméketlenség. A fiúkban a normális nemi érés során először megnövekszik here, majd megnő a pénisz, és megjelenik a nemi szőrzet. Az érintett férfiak a másodlagos nemi jellegek hiányára (arcszőrzet, testszőrzet hiánya, ritka nemi szőrzet, nemi szervek növekedésének elmaradása), és a kortársaikhoz viszonyított növekedés elmaradására panaszkodnak.
A nemi vágy hiánya és gyenge szexuális funkciók (erekció kivitelezésének vagy megtartásának hiánya) is megjelenhetnek. Ritkán megfigyelhető a mellek szokatlan megnagyobbodása, bár ez a jelenség inkább a kezelés közben jelentkezik.
A klinikai vizsgálatok általában megerősítik a tökéletlen nemi érést (a pubertás előtti here térfogata kisebb, mint 4 ml), az eunuchoid testalkatot (a testhez képest hosszú karok) és a csökkent izomtömeget. A nemi érés foka az egyes betegeknél eltérhet, egyesek semmilyen jelét nem mutatják a pubertásnak, másoknál ezek a jegyek részben fellelhetőek, azonban nem fejlődnek normális ütemben. Habár a férfiakban az IGD-t kamaszkorban ismerik fel, a diagnózis felállítható csecsemőkorban a kisméretű nemi szerv (mikropénisz/mikrofallusz) és/vagy a normális here hiánya (rejtettheréjűség vagy kriptorhidizmus) alapján. Mint fentebb olvasható, a lökésszerű GnRH kibocsátás és a normális reprodukciós tengely a magzati korban kialakul. Így idővel biokémiai vizsgálatokkal az első hat hónapban már megállapítható lesz a hipogonadizmus a gonadotróp hormonok alacsony szintje következtében, amelyek a normális fejlődés bizonyos szakaszában ennek a betegségnek legfőbb biokémai jelzői. Ha a diagnózis nem történik meg ebben a bizonyos fejlődési szakaszban, akkor legközelebb a serdülőkorban állapítható meg a betegség, habár a genetikai hátterének egyre mélyebb megismerése következtében genetikai vizsgálatokkal való megerősítésre is lehetőség lesz.
Lányokban a pubertás első jele a mellek megnagyobbodása (thelarche), amelyet az ugrásszerű növekedés, és a nemi szőrzet megjelenése, majd a menstruációs ciklus beindulása (menarche) követ. Az IGD-ben szenvedő lányok a mell növekedésének hiányáról, lassú testmagasság növekedésről, csökkent nemi szőrzetről és a menstruáció hiányáról (elsődleges amenorrhea) számolnak be. Néhány nőbetegnél megfigyelhető a thelarce időszakában a nemi érés megindulása, amely később leáll. Alkalmanként egyes nőbetegek a menstruációs ciklus beindulásáról számolnak be, amely azonban néhány ciklus után abbamarad. A klinikai vizsgálatok általában megerősítik a fejletlen szexuális jelleget és az eunuchoid alkatot. Fontos megjegyezni, hogy normálisan fejlődő nemi szőrzet mindkét nem esetében előfordulhat, mivel ennek kifejlődéséért a mellékvesében található androgén hormonok felelősek, amelyeket nem érint az IGD.
Amint korábban említésre került, az IGD-s betegek 50%-a Kallmann-szindrómában szenved, és vagy anozmiát (szagláshiány) vagy hipozmiát (részleges szaglás) tapasztalnak. Számos IGD-ben szenvedő beteg egyéb, nem-reprodukciós jellemzőket is tapasztal, és ezen jellemzők kiindulásul szolgálhatnak a háttérben húzódó genetikai okokról. Ezek a nem-reprodukciós jellemzők a következőek:
- a középvonalban húzódó arcdeformitások (nyúlszáj vagy farkastorok)
- renális agenezis (az egyik vese nem fejlődik ki)
- rövid metakarpuszok (rövid ujjak, különösen a gyűrűsujj)
- siketség
- izmok akaratlan együttmozgása (szinkinézia)
- rendellenességek a szemmozgásban
- agyi ataxia következtében kialakuló egyensúlyprobléma
- szkoliózis (gerincferdülés)
Okai
Az IGD-t számos gén mutációja okozza, és már a betegek 50%-ánál bizonyítható a genetikai mutáció megléte. Míg néhány gén elsődlegesen a KS kialakulásához vezet, mások csak nIHH-t okoznak, és vannak olyanok, amelyek mindkét betegséget előidézhetik. KS fenotípust olyan génmutációk okoznak, amelyek megzavarják a GnHR neuronok fejlődését és vándorlását az olfaktórikus epitéliumból a hipotalamuszba. Ezek a gének: KAL1, NELF, FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2, HS6ST1, CHD7, WDR11 és SEMA3A. Azok a gének, amelyek elsősorban a GnRH szekrécióját (GNRH1, KISS1, KISS1R (GPR54), TAC3, TACR3), és az agyalapi mirigyben kifejtett hatását (GNRHR) gátolják, nIHH-t okoznak. Az „átfedő” gének mind KS-t, mind nIHH-t okozhatnak, ezek többek között a FGFR1, FGF8, PROK2, PROKR2, HS6ST1, CHD7, WDR11 és SEMA3A. Ezek a gének feltételezhetően mind a neuronok vándorlását, mind a szekréciós funkcióját zavarják.
Ezen gének többféle mintázatban jelenhetnek meg az érintett családokban, vagyis az öröklődésben (tehát hogy a betegség milyen módon öröklődik szülőről utódra). Már ismeretes mind mendeli (autoszómális domináns/recesszív, X-kromoszómához kötött recesszív), mind komplex, több gén általi öröklődés. A betegség genetikai hátterének megismerése nem csak a továbbörökítés kockázata miatt fontos, hanem így lehetővé válik új gének felfedezése és a laboratóriumi kísérletek gyakorlatba való átültetése is.
A genetikai betegségek öröklődéséről:
Bármely tulajdonsághoz tartozó gének a kromoszómákon helyezkednek el (kromoszóma: minden sejt magjában megtalálható, DNS-t tartalmazó botszerű sejtszervecske); minden ember 23 kromoszómát örököl a szüleitől (22 autoszómális és egy szex-kromoszómát, X-et vagy Y-t). Meghatározhatjuk az öröklődési mintázatot, ha tudjuk, melyik gén melyik kromoszómán található, és a mintázat alapján meg tudjuk állapítani a továbbörökítés valószínűségét.
Az öröklődés leggyakoribb esetei:
Autoszómális domináns öröklődés: A domináns genetikai betegségek esetében a rendellenes gén egyetlen kópiája elegendő ahhoz, hogy a betegség kialakuljon. A domináns gén átvitelének kockázata férfiak és nők esetében azonos, és bármelyik szülőtől származhat. Minden egyes terhességnél 50% az esélye annak, hogy az érintett szülő továbbadja a rendellenes gént a gyermekének.
Autoszómális recesszív öröklődés: A recesszív genetikai betegségek egyformán érintik mindkét nemet, de annyiban különbözik a domináns betegségektől, hogy csak akkor alakul ki, ha az utód mindkét szülőjétől megkapja a rendellenes gént. Ha az egyén egy normál és egy rendellenes gént kap, akkor hordozóvá válik, de általában nem mutat tüneteket. Közeli rokonok házassága (vérrokonság) esetén nagyobb az esélye, hogy a gyermekekben kialakul a recesszív betegség, mint az egymással nem rokoni kapcsolatban álló szülők esetében, mivel a szülők nagyobb valószínűséggel hordozzák ugyanazt a hibás gént. Ha mindkét szülő hordozza a hibás gént, 25% annak a kockázata, hogy a gyermek mindkét gént megkapja. 50% annak a valószínűsége, hogy a gyermek szüleihez hasonlóan hordozó lesz. Annak valószínűsége, hogy a gyermek mindkét szülőjétől a normális gént kapja meg, 25%. Habár vérrokonok közötti házasság esetében nagyobb a valószínűsége a recesszív betegség kialakulásának, nem vérrokon szülők esetében is előfordulhat, amennyiben mindketten hordozzák a hibás gént.
X kromoszómához kötött öröklődés: Az X kromoszómához kötött gén mutációja esetén a nők általában nem mutatnak tüneteket, mivel a nőknek két X kromoszómájuk van, így a normális gén elnyomja a másik kromoszómán található hibás gént. A férfiaknak azonban csak egy X kromoszómájuk van, amit az anyától örökölnek (ún. hemizigóták), így kialakulhat a betegség, ha az örökölt X kromoszómán a hibás gén található.
Az X kromoszómához kötött betegségek esetén a női hordozóknak 25% esélyük van, hogy hordozó, 25%, hogy nem-hordozó lányuk, illetve 25%, hogy beteg, és 25%, hogy egészséges fiuk lesz. Ha egy X kromoszómához kötött betegségben szenvedő férfi képes utódokat nemzeni, a hibás gént átadja a lányainak, így azok mind hordozókká válnak. A férfi nem adhatja át a hibás X kromoszómáját a fiainak, mivel a fiú utódok az apától az Y kromoszómát kapják meg. Ebből adódóan azok a betegségek, amelyeket az apa örökít át a fiaira, nem X kromoszómához kötöttek.
Többgénes öröklődés: A többgénes öröklődés egy újonnan felfedezett öröklődési mintázat, amelynek során a betegség kialakulásához több gén együttes hatása szükséges. Előfordulhat, hogy két gén (digénikus állapot) mutációja egy kópiában van jelen (biallélikus állapot), vagy alkalmanként egy gén két mutációval van jelen, mindegyik másik allélon, míg a másik génen csupán egy mutáció található (triallélikus-digénikus állapot). Az IGD-s betegek 10-15%-ánál mutatható ki ez a fajta öröklésmenet.
Az IGD-hez köthető gének:
KAL1
„Érintkező gén” szindrómában szenvedő betegek vizsgálata során határozták meg az első gén helyét az X kromoszóma rövid karján (Xp22.3), ami a KS kialakulásáért felelős (Érintkező gén szindróma: számos testi tünet kialakulásához vezető állapot, amely a kromoszóma karján lévő, egymás mellett elhelyezkedő gének deléciójából (kivágódásából) adódik). A tünetek a következőek: alacsony termet, chondrodysplasia punctata, szellemi terheltség, ichtiózis és KS. A kivágódott gének vizsgálata során a KS kialakulásáért felelős génként a KAL1-et azonosították. A KAL1 az X kromoszómán található, az IGD X kromoszómához kötve, recesszív módon öröklődik. A KAL1 14 exonból áll, és egy anosmin-1 nevű, extracelluláris mátrix fehérjét kódol. Az anosmin-1 fontos szerepet játszik a GnHR neuronok vándorlásában és az olfaktórikus régió kialakulásában. Ez a kettős hatás felelős a GnRH hiány és az anózmia kialakulásában. Ezen kívül a KAL1 mutációban szenvedő betegek egyéb, nem reprodukciós tüneteket is mutatnak: unilaterális renális agenezis (az egyik vese hiányzik) és tükörmozgások. Az a tény, hogy az anosmin a vese fejlődésében is szerepet játszik, megmagyarázza a KS-ben szenvedő betegek esetén felbukkanó vesehiányt.
A tükörmozgások abból adódnak, hogy az anosminnak fontos szerepe van abban, hogy a fejlődő agyban a neuronok átlépjék a középvonalat. Habár a KAL1 az X kromoszómán található, a KAL1-et hordozó nők esetében is kialakulhat az IGD, vagyis egyéb genetikai folyamatok is szerepet játszhatnak.
KISS1R (GPR54)/KISS1
2003-ban két független kutatócsoport is azonosította az nIHH-t okozó mutációkat a KISS1R génben (korábban GPR54). A KISS1R kódolja a kisspeptin receptort, a kisspeptin ligandum G-fehérje kötő receptorát. A kisspeptin egy kiválasztott neuropeptid, mely a GnRH szabályozásában játszik szerepet. A kisspeptint kódoló gén, a KISS1 mutációja az autoszómális recesszív nIHH elsődleges okozója. Mind a KISS1, mind a KISS1R mutációja inkább a GnRH kiválasztását befolyásolja, amely kizárólag az nIHH-ban szenvedő betegeknél fordul elő. Ezen genetikai megfigyelések, és egyéb, mind emberből, mind más fajokból származó adatok alapján a kisspeptin útvonal játssza a legjelentősebb szerepet a GnRH kiválasztásában.
FGF8/FGFR1
A 8p11.2-p11.1 kromoszómán található töréspontokkal rendelkező IGD-s betegek vizsgálata során azonosították a KS-t okozó FGFR1 (KAL2) gént, amely a fibroblast növekedési faktor receptor 1-et, egy tirozin kináz receptort kódol. Ezt követően megállapították, hogy az FGFR1 az nIHH-s betegeknél is megtalálható, tehát feltételezhetően ez az átfedő gén mindkét betegség kialakulásáért felelős. Azóta a gén számos mutációját azonosították az IGD okozójaként. Az FGFR1 nélküli egereknél ugyan kialakul a kapcsolat az olfaktórikus idegek és az előagy között, de a szaglásért felelős olfaktórikus gumó nem türemkedik ki a felhám falából. Ez a megfigyelés megmagyarázza az FGFR1 mutációt hordozó betegek esetében a GnRH idegi és vándorlási defektusát. Habár 23 ismert FGF ligandum van, a ligandumok krisztallográfiás modellezéséből és egyetlen FGFR1 mutáció vizsgálatából kiderült, hogy az FGF8 felelős a GnRH idegi vándorlásáért, és az FGF8 mutációja ma már kimutatható IGD-s betegekben. Habár az FGF8 és az FGFR1 mutációk domináns módon öröklődnek, a mutációk penetranciája (családon belüli megjelenése) nagy változatosságot mutat. A klinikai tüneteken kívül a betegek egyedi, nem reproduktív jellemzőket is mutatnak, többek között fogfejlődési rendellenességeket, az arc középvonalának (nyúlszáj, farkastorok), és az ujjcsontoknak deformitásait.
PROK2/PROKR2 (Prokineticin2/Prokineticin 2 receptor)
Miután az egerekben a KS okozójaként azonosították a Prok2 és Prokr2 delécióját, a két gén emberi megfelelőjét, a PROK2 és a PROKR2 gént azonosították mind a KS, mind az nIHH okozójaként. Mindkét gén a GnRH idegi fejlődéséért és a GnRH kibocsátásért felelős. Fontos felismerni, hogy ezen két gén mutációjának többségét heterozigóta betegekben találták meg, míg a mutációkat hordozó heterozigóta egerek nem mutatják a betegség tüneteit. A PROK2 és PROKR2 mutációt hordozó betegek esetében változatos tünetek figyelhetőek meg, súlyos IGD-től egészen a látszólag egészséges egyénekig.
Ez a tény arra utal, hogy különböző gének mutációjának kombinációja lehet szükséges az IGD tüneteinek kialakulásához, és a PROK2 útvonal többgénes öröklődését támasztja alá.
GNRH1/GNRHR
A GNRH1 és a GNRHR az IGD kialakulásának kiemelt génjei. A GNRHR mutációjában szenvedő IGD-s betegeket ismerték fel először. A GNRHR mutációk igen gyakoriak, és az nIHH-t okozzák. A GNRHR mutációval rendelkező betegek tanulmányozása során mind autoszómális recesszív, mind többgénes öröklődési mintázatot is találtak. Több éves kutatás után 2009-ben mutatták ki, hogy a GnRH rendellenességért a GNRH1 mutáció a felelős. Míg a GNRHR mutációk gyakoriak, a GNRH1 igen ritka, és csak 400, IGD-ben szenvedő beteg genetikai vizsgálata után tudták azonosítani. Ezen betegek körében semmiféle, nem a reproduktív rendszert érintő tünetet nem tapasztaltak.
TAC3 és TACR3
Közeli rokonságban álló párok családjánál alkalmazva a homozigotikus géntérképezést az nIHH-t okozó, a tachykinin útvonalban szerepet játszó két gént azonosítottak, a TAC3-at (neurokinin B-t kódolja) és receptorát, a TACR3-at. Ezt követően ezen két gén mutációját egymással rokonságban nem álló párok családjában előforduló IGD-s betegekben is azonosították, és kimutatták, hogy a neurokinin útvonal fontos szerepet játszik mind a „mini-serdülőkorban”, mind a serdülőkorban bekövetkező GnRH aktivációban. A követéses vizsgálatok során azonban arra a megállapításra jutottak, hogy számos, TAC3/TACR3 mutációval rendelkező betegek esetében felnőttkorban visszafordul a GnRH rendellenesség, ami arra enged következtetni, hogy az útvonal nem feltétlenül szükséges a felnőttkori ivari funkciók kialakításához. Ezen betegek körében semmiféle, nem reproduktív rendszert érintő tünetet nem tapasztaltak.
CHD7
A CHD7 gén mutáció okozza a súlyos CHARGE szindrómát (a szem kolobómája, szívrendellenességek, choanal atresia, növekedés, és fejlődésbeli rendellenességek, ivarszervi rendellenességek, a fül rendellenességei). A CHARGE mozaikszóban a G betű a hipogonadizmust jelöli. A közelmúltban a CHD7 gén egy enyhébb allélikus variánsát tudták összefüggésbe hozni az IGD nem szindrómaszerű megjelenesével (mind KS-es, mind nIHH-s betegeknél), és meglepődve tapasztalták, hogy az IGD-s betegek kb. 7%-át érinti ez a mutáció. Ezen mutációk általában enyhébb, misszensz mutációk ellentétben a CHARGE szindróma frameshift mutációival. Mindebből fenotípus-genotípus korrelációra lehet következtetni. (Ez az adat a szerző laboratóriumából származó, nem hivatalos adat). CHD7 mutációval rendelkező IGD-s betegek egyéb, CHARGE-hoz köthető tüneteket is mutathatnak, és a betegek közel 30%-a tapasztal hallásvesztést. Ennek következtében az orvosoknak és a genetikai tanácsadóknak kiterjedt fizikális vizsgálatot kell végeznie ezen tünetek kizárásához.
NELF
A NELF, vagyis a humán nazális embrionális LHRH faktor gén irányító molekulaként az olfaktórikus axonnyúlványok kialakításáért és a GnRH sejtek vándorlásáért felelős. A NELF mutációit KS-es és nIHH-s betegekben is megtalálták, elsődlegesen többgénes öröklődési mintázathoz kapcsolódóan.
WDR11
A WDR11 a protein 11-et tartalmazó WD ismétlődő szekvenciát kódolja. A WDR11 heterozigóta mutációit nemrégen fedezték fel, mint az IGD okozóját. Habár a KS-es és nIHH-s betegek esetében is megtalálhatóak a WDR11 gén különböző variánsai, rágcsálókkal végzett kísérletek során kapcsolatot fedeztek fel a WDR11 és az EMX1 között, amely az olfaktórikus idegi fejlődésben szerepet játszó transzkripciós faktor, így szerepet játszhat a KS kialakulásában. A WDR11 biológiai szerepe a GnRH neuroendokrin szabályozásában még nem ismert.
HS6ST1
A HS6ST1 gén mutációját, amely a heparán-szulfát (HS) 6-O-szulfotranszferáz nevű poliszacharidot kódolja, nemrégiben azonosították, mint az IGD egy többgénes okozóját. A HS6ST1 serkenti a 3-foszfoadenozin 5-foszfoszulfátról a szulfát áthelyeződését a heparán-szulfát N-szulfoglükozaminjának 6-os szénatomjára, és fontos szerepet játszik a sejt-sejt kommunikációban, illetve az idegi fejlődésben.
- eleganson végzett genetikai vizsgálatok során fény derült arra, hogy a HS sejt az idegsejtek fejlődésében egyéb, nIHH-val összefüggésbe hozható génekkel dolgozik együtt (pl. KAL1, FGFR1 és FGF8). Ezek az eredmények alátámasztják a modellt, amelyben HS-függő módon az anozmin-1 az FGF8-cal együtt aktiválja az FGFR1 receptort.
SEMA3A
A legújabb kutatások alapján a KS-es betegek 6%-ában fedezték fel a SEMA3A részleges delécióját, amely a semaphorin 3A-t, egy axonális segítő molekulát kódol. A semaphorin 3A egy hármas osztályú semaphorin, amely a neuropilin-plexin-A1 holoreceptor komplexet aktiválja, és az emrionális fejlődés során irányt mutat az axon vándorlásához. Egyéb rágcsálóvizsgálatok során a SEMA3A deléciója, illetve a semaphorin receptor kötő régiójának specifikus mutációja következtében a perifériális olfaktórikus rendszer abnormális fejlődését és a GnRH neuroendokin sejtek bazális előagyba történő embrionális migrációjának sérülését állapították meg.
Összefoglalásképpen elmondhatjuk, hogy az IGD-t számos gén számos mutációja okozhatja, így a betegség genetikai okainak 50%-át már ismerjük. Amíg a legtöbb tünet szigorú mendeli szabályok szerint öröklődik, számos gén kapcsolatban állhat egyéb génekkel, vagyis ezek az IGD-ben szenvedő betegek több gén mutációját hordozhatják, ami hozzájárul a betegség komplexitásához és a továbbörökítéséhez. Ennek következtében az IGD-s betegeknek genetikai tanácsadásra van szükségük, hogy megismerjék betegségük okait és a betegség továbbörökítés valószínűségét.
Érintett lakosság
Mind a KS mind az nIHH viszonylag ritka, egyaránt érintheti a férfiakat és a nőket, azonban a betegek között a férfiak vannak túlsúlyban (kb. 4:1 arányban). Egy Finnországban végzett felmérés során egy adott időszakban született, KS-ben szenvedő gyermekek vizsgálatánál azt találták, hogy Finnországban a KS legkisebb előfordulása 1:48.000-hez. Éles különbség mutatkozott a fiúk (1:30.000) és a lányok (1:125.000) tekintetében. Ennek a nemi különbségnek részben genetikai okai vannak, másfelől a későn érő fiúk előbb fordulnak orvoshoz, mint leány kortársaik. Az előfordulás pontos meghatározása nehézségekbe ütközik, mivel a különböző populációk különböző mértékben érintettek.
Kapcsolódó betegségek
Alkalmanként a GnRH rendellenesség csak felnőttkorban mutatkozik meg, amely során a normál nemi érést a szexuális vágy csökkenése és terméketlenség követ. Ezen betegeknél a here mérete és a spontán nemi érés folyamata normális, azonban számos esetben dokumentált terméketlenséggel jár.
A késleltetett nemi érés során a nemi érés kezdete tolódik ki, de a szexuális fejlődés normál módon megy végbe. A teljes populációban a késleltetett nemi érés előfordulása (<1%) sokkal gyakoribb olyan családoknál, amelyekben GnRH rendellenesség fordul elő.
AZ IGD-t el kell különíteni a GnRH egyéb funkcionális rendellenességeitől, amelyek nőkben sokkal gyakrabban fordulnak elő túlzott fizikai igénybevétel, súlyos súlyvesztés, stressz vagy táplálékmegvonás (anorexia nervosa) következtében. A GnRH rendellenesség ezen formáját hipotalamikus amenorrheának nevezzük (HA), és az eredmények azt sugallják, hogy az IGD-t okozó genetikai mutációk szintén jelen lehetnek ezekben a nőkben.
A hipotalamuszban kialakult strukturális léziók, mint pl. a tumorok szintén beleavatkozhatnak a normális GnRH szekrécióba. Ezért van szükség az IGD diagnózis felállításához az agyalapi mirigyről és hipotalamuszról készült, egészséges állapotot mutató röntgenképre.
Ezeken kívül számos, több szervrendszert érintő betegségnek lehet a KS-hez és nIHH-hoz hasonló tünete. Ezek többek között: CHARGE szinróma (CHD7 mutáció következménye, lsd. fent), veleszületett andrenális hipoplázia (AHC, a DAX1 gén mutációjának következménye), veleszületett obezitási szindrómák (LEP/LEPR mutációk), Bartlet.Biedl szindróma (többgénes) és a Moebius szindróma.
Diagnózis
A Kallmann-szindróma diagnózisa a gátolt nemi érés vagy hipogonadizmus tünetein, és a fizikai vizsgálaton alapuló, a nemi érést értékelő Tanner-féle skálán alapszik. A fizikális vizsgálat során a Tanner-féle skála segítségével állapítják meg az elsődleges és másodlagos nemi jellegek fejlettségi állapotát:
Első stádium
Fanszőrzet: nincs.
A hím ivarszervek (here, herezacskó, hímvessző) gyermekkori állapotot mutatnak (a here térfogata kisebb, mint 4 ml).
A lányoknál az emlő nem bimbózik, a bimbóudvar kicsi, a mellbimbó enyhén kiemelkedő
Második stádium
Fanszőrzet: pár szál, enyhén pigmentált szőr
Hím nemi szervek: A herék megnagyobbodása, a herezacskó vörösesen pigmentált
Az emlő elkezd bimbózni, a bimbóudvar megnagyobbodik
Harmadik stádium:
A fanszőrzet sötétebb, durvább, göndörebb.
Hím ivarszervek: a herék növekedése és a pénisz hosszabbodása folytatódik.
Az emlő bimbózása és a bimbóudvar növekedése folytatódik, a bimbóudvar nem emelkedik ki az emlő kontúrjából.
Negyedik stádium:
A fanszőrzet befedi a szeméremdombot.
A herék növekedése folytatódik, a hímvessző a fityma növekedésével együtt szélesedik, a herezacskó besötétedik.
Az emlők növekedése folytatódik, a bimbóudvar és a bimbó kiemelkedik az emlő kontúrjából.
Ötödik stádium:
A fanszőrzet a felnőttkori állapotot mutatja.
A hímivarszervek a felnőttkori állapotot mutatják (a here térfogata több, mint 15 ml).
Az emlő fejlettsége a felnőttkori állapotot mutatja, csak a bimbó emelkedik ki az emlő kontúrjából.
Az IGD-s betegek esetében a Tanner-féle skála a következőképpen alakul:
Fiúknál a nemi szervek, lányoknál az emlők fejlettsége első vagy második stádiumban található. A fanszőrzet második vagy harmadik stádiumban van, mert növekedését csak részben szabályozzák agyalapi hormonok. A here mérete pubertás előtti állapotot mutat (kisebb, mint 4 ml).
A betegek között a szexuális érettség stádiuma változóak lehet. Esetenként a férfi IGD-s betegek részleges szexuális érettséget mutathatnak, amelyet fogamzó képes eunuch szindrómának neveznek, és először Paqualini és Bur írta le az 1950-es években. Ezek a betegek eunuchszerű testi tüneteket mutatnak alulfejlett ivarszervekkel, azonban a herék térfogata és a spermatermelés majdnem eléri a normális szintet, amely a herék spontán érésére enged következtetni. Hasonlóképpen a nőkben, az emlő fejlődésének különböző stádiumai figyelhetőek meg, és ritka esetekben a menstruáció is megindulhat, amely később megszűnik. Ezek a részleges fenotípusok mindegyik genetikai változatnál megfigyelhetőek, és a GnRH gyenge aktivitását sugallják.
A fizikális vizsgálatok mellett a biokémiai vizsgálatok is fontosak az IGD diagnózisában. Mivel a GnRH nem mérhető, így a gonadotropinok (az agyalapi mirigy által termelt LH és FHS) és a nemi hormonok koncentrációját mérik. IGD-s betegeknél az LH és az FSH szintje alacsony vagy normális alacsony tesztoszteron és ösztradiol mellett. Ezen felül MRI vizsgálattal megállapítható az hipotalamusz-agyalapi mirigy rendszer bármely rendellenessége.
A KS-es betegeknél az MRI vizsgálatokkal megállapítható továbbá az olfaktorikus struktúra hiánya is.
A szaglás megléte megállapítható a kórtörténetből illetve szaglásvizsgálattal, pl. a Pennsylvaniai Egyetem szaglás azonosító tesztjével (UPSIT). A teszt alkalmas arra, hogy megállapítsa, a vizsgált egyén képes-e 40 féle illat azonosítására, és a legtöbb vizsgálóintézményben elvégezhető. Az egyéni pontszám, kor és nem alapján azonosítható az anosmia, a hipozmia vagy a normozmia az UPSIT leírásában található normogram segítségével.
Molekuláris genetikai vizsgálatokkal kimutatható, hogy mely gének felelősek a betegség kialakulásáért, és jelezheti a családon belüli érintettséget. Egyelőre a KAL1, GNRHR, KISS1R, FGFR1, PROKR2, PROK2, CHD7, FGF8, GNRH1 és TACR3 géneket tudják vizsgálni a diagnózis megerősítéséhez.
Kezelés
Az orvosi kezelés általában hormonpótló terápiát tartalmaz, amit a beteg igényei szerint alakítanak ki. A diagnózis felállítása után a kezelés célja a nemi érés beindítása és a normális hormonszint kialakítása. Kezelés válhat szükségessé a kívánt terhesség eléréséhez szükséges termékenység beindításához is.
Fiúknál a nemi érést általában tesztoszteron terápiával indítják be, és már számos tesztoszteront tartalmazó készítmény kapható. Általában 2-3 hetente adandó tesztoszteron injekciókat vagy helyileg alkalmazandó tesztoszteron készítményeket alkalmaznak (pl. tapaszt, gélt, folyadékot stb.) Amint a nemi érés beindult, folytatják a tesztoszteron terápiát a másodlagos nemi jellegek kialakítása és a vér tesztoszteron szintjének beállítása érdekében. Amennyiben termékenységet akarnak elérni, gonadtropin terápiát alkalmaznak (hCG és humán menopauzális gonadotropint [hMG] vagy rekombináns FSH-t [rFSH]), hogy serkentsék a herék növekedését és beindítsák a spermiumok termelődését (spermatogenezis). Általában sperma nem található az ondóban, amíg a here térfogata el nem éri a 8 ml-es nagyságot. A legtöbb IGD-s betegben, akiknél nem volt tapasztalható kriptorhidizmus (rejtettheréjűség), a spermiumok életképessége általában normális, és már alacsony spermiumszám esetén is előidézhető a fogamzás.
Nők estében ösztrogén és progeszteron terápiát alkalmaznak, hogy serkentsék a másodlagos nemi jellegek kialakulását, míg gonadotropinok vagy GnRH segítségével stimulálják a peteérést (folliculogenezis). Ha a normális peteérés ellenére a beteg mégsem esik spontán módon teherbe, in vitro megtermékenyítés alkalmazását kell fontolóra venni, amely esetében a megtermékenyítés valószínűsége ovulációs ciklusonként 30%.
A hipogonadizmus kezelése mellett az alacsony hormonszint miatt bekövetkező csontritkulás kezelése is javallott. A kórtörténetet figyelembe véve (a nemi érés ideje, a hipogonadizmus fennállásának időtartama, egyéb, a csontritkulás kockázatát növelő faktor [glukokortikoid szint, dohányzás] és csontsűrűség vizsgálat) a csontritkulást kezelendő terápiát is fontolóra kell venni.
Végül fontos figyelembe venni, hogy mivel az IGD-s férfi betegek 10-15%-ánál feljegyezték a hipogonadizmus visszafordulását, ezeket az eseteket alaposan ki kell vizsgálni. A hipogonadizmus visszafordulását jelző tünetek: a here térfogatának növekedése a tesztoszteron terápia ellenére, és a tesztoszteron szint normalizálódása mindenféle hormonterápia nélkül.
A betegségleírás forrása: https://rarediseases.org/
