A Leigh-szindróma szinonimái
- Klasszikus Leigh-szindróma
- Leigh nekrotizáló encephalopathia
- Leigh-betegség
- Leigh-féle nekrotizáló encephalomyelopathia
- SNE
- Subacut nekrotizáló encephalopathia
A Leigh-szindróma alosztályai
- Felnőtt korban megjelenő subacut nekrotizáló encephalomyelopathia
- Gyermekkori nekrotizáló encephalopatia
- X kromoszómához kapcsolódó gyermekkori nekrotizáló encephalopatia
Általános leírás
A Leigh-szindróma ritka, genetikai eredetű neurometabolikus rendellenesség. Jellemző rá a központi idegrendszer (pl. agy, gerincvelő és látóideg) zavara. A Leigh-szindróma tünetei általában három hónapos és két éves kor között jelennek meg, de néhány betegnél a jelek és tünetek évekkel később jelentkezhetnek. A tünetek progresszív neurológiai hanyatlással vannak összefüggésben és magukban foglalhatják a korábban megszerzett motoros készségek elveszítését, étvágytalanságot, hányást, ingerlékenységet, és/vagy rohamok jelentkezését. A Leigh-szindróma előrehaladtával a tünetek közé bekerülhet az általános gyengeség, a gyenge izomtónus (hypotónia), valamint a tejsavas acidózis periódusai, amelyek légzés- és vesefunkció-károsodáshoz vezethetnek. Az először 60 évvel ezelőtt leírt szindrómát számos különböző genetikailag meghatározott enzim-defektus okozhatja. A legtöbb Leigh-szindrómás egyénnek a mitokondriális energiatermelésében jelentkezik zavar, mint például a mitokondriális légzési lánc komplex vagy a piruvát dehidrogenáz komplex egyik enzimének hiánya. A legtöbb esetben a Leigh-szindróma autoszomális recesszív úton öröklődik. Azonban az átörökítés történhet X kromoszómához kötődően, anyai ágon, mitokondriális DNS mutáció következtében.
Jelek és tünetek
A gyorsan romló neurológiai rendellenességként ismert klasszikus Leigh-szindróma (gyermekkori nekrotizáló encephalopathia) tünetei általában 3 hónapos és két éves kor között kezdődnek. A legtöbb gyermek esetében az első észrevehető jel a korábban elsajátított motoros készségek elvesztése. Korai megjelenés esetén a fej megtartásának megszűnése és gyenge szopási képesség lehetnek az első tünetek. Ezek együtt járhatnak komoly étvágytalansággal, ismétlődő hányással, ingerlékenységgel, folyamatos sírással és lehetséges rohamok jelentkezésével. A fejlődési mérföldkövek elérésében történő késés szintén előfordulhat. Az érintett gyermekek növekedése és súlygyarapodása elmaradhat a várhatótól.
Ha a Leigh-szindróma később jelenik meg a gyermekkor során (pl. 24 hónapos korban), a gyermeknek nehézségei támadhatnak a szavak kiejtésében (dysarthria) és az akaratlagos mozgásokban, mint péládul a járás vagy futás (ataxia). A korábban megszerzett intellektuális készségek eltűnhetnek, és értelmi fogyatékosság is előfordulhat.
A Leigh-szindrómával összefüggésben álló progresszív neurológiai romlást számos tünet jelzi, mint például az általános gyengeség, az izomtónus hiánya (hypotónia), ügyetlenség, remegés, izomgörcs (görcsös hajlam), ami a lábak lassú, merev mozgását, és/vagy az ín reflexek hiányát eredményezi. A további neurológiai fejlődés késleltetett.
A vér, az agy, vagy a test más szöveteiben felhalmozódó abnormálisan magas tejsavszinntel járó tejsavas acidózis epizódok is előfordulhatnak. Időszakosan a vér széndioxid szintje is abnormálisan emelkedett lehet (hiperkapnia). A tejsavas acidózis és a hiperkapnia pszichomotoros hanyatláshoz és légzőszervi-, szív-, vagy vesekárosodáshoz vezethet.
A Leigh-szindrómában szenvedő gyerekeknél általában előfordulnak légzőszervi problémák, mint például a spontán légzés átmeneti megszűnése (apnea), a nehézlégzés (dyspnea), az abnormálisan gyors légzés (hiperventilláció), és/vagy a rendellenes légzésminták (Cheyne-Stokes). Néhány gyermek nyelési nehézséget is tapasztalhat (dysphagia). A látásproblémák közé tartozhat az abnormálisan gyors szemmozgás (nystagmus), a renyhe pupillák, a kancsalság (strabismus), bizonyos szemizmok bénulása (ophthalmoplegia), a szemidegek romlása (optic atrophy), és/vagy vaksághoz vezető látáskárosodás.
A Leigh-szindróma a szívet is érintheti. Néhány, ezzel a rendellenességgel együtt élő gyermekre jellemző a szív abnormális megnagyobbodása (hipertrófiás kardiomiopátia / szívizom-elfajulás) és a szív egyes kamráit elválasztó rostos hártya túlnövekedése (aszimmetrikus septum hypertrophia). Végül a központi idegrendszeren kívüli idegeket érintő betegség (perifériás neuropátia) is megjelenhet, a karok és a lábak progresszív gyengülését okozva.
A Leigh-szindróma X kromoszómához kapcsolódó gyermekkori fajtájának tünetei hasonlóak a klasszikus Leigh-szindróma tüneteihez. A betegség nagyon ritkán előforduló fajtájának, a felnőtt korban megjelenő Leigh-szindrómának (subacut nekrotizáló encephalomyelopathia) a tünetei általában serdülő- vagy korai felnőttkorban kezdődnek. A kezdeti tünetek általában a látáshoz kapcsolódnak, melyek közé olyan rendellenességek tartozhatnak, mint a homályos, fátyolos középponti látótér (centrális scotoma), a színvakság, és/vagy a látóideg degenerációja következtében kialakuló progresszív látásvesztés (bilaterális opticus atrophia). A betegséggel összefüggő neurológiai problémák lassan fejlődnek ki ebben a válfajban. Körülbelül 50 éves korban, az érintettek egyre nehezebbnek találhatják az akaratlagos mozgásaik koordinációját (ataxia). További késői tünet lehet a részleges bénulás vagy az akaratlan izommozgások (spasticus paresis), a hirtelen izomgörcsök (rángógörcs), a nagyrohamok, és/vagy a demencia különböző fokozatai.
Okok
Számos különböző, genetikailag meghatározott metabolikus rendellenesség vezethet a Leigh-szindrómához. Ezt az állapotot okozhatja egy vagy több különböző enzim hibája (pl. mitokondriális légzési lánc enzimek vagy a piruvát dehidrogenáz komplex enzim összetevői). Ezeket az enzim-hibákat a számos különböző betegség-hordozó gének egyikének elváltozásai (mutációi) okozzák (genetikai heterogenitás). Ezek a mutációk autoszomális recesszív módon, X krmomoszómához kapcsolódó recesszív módon, vagy a mitokondrium DNS-ében lévő mutáció által öröklődhetnek. A Leigh-szindróma néhány esetében nem határozható meg genetikai ok.
A genetikai információ a DNS két típusában tárolódik: a sejtmagi DNS (nDNS) a sejt sejtmagjában található és mindkét biológiai szülőtől öröklődik. A mitokondriális DNS-t (mtDNS) a sejtek mitokondriuma tartalmazza és kizárólag az anyától öröklődik. Az nDNS mutációi (a genetikai anyagban történő elváltozás) által okozott genetikai betegségeket két gén határozza meg, az egyik az apától, a másik az anyától öröklődik. A recesszív genetikai rendellenességek akkor fordulnak elő, amikor a beteg mindkét szülőtől megörökli ugyanannak a tulajdonságnak a hibás génjét. Ha az egyén örököl egy normális gént és egy, a betegséget hordozó gént, az egyén a betegség hordozója lesz, és jellemzően nem fog tüneteket produkálni. Annak az esélye, hogy a két hordozó szülő mindegyike a beteg gént örökítse tovább, és így beteg gyermekük szülessen, 25 százalék minden terhesség során. A szülőkhöz hasonlóan hordozó gyermek születésének 50 százalék az esélye minden terhesség során. Annak esélye 25 százalék, hogy a gyermek mindkét szülőtől hibátlan gént örököljön, és így ne alakuljon ki a betegség.
Más, nDNS alapú enzim-hibák (pl. NADH-CoQ és citokróm C oxidáz) szintén felvetődtek, mint az autoszomális recesszív Leigh-szindróma néhány esetének okozói. Ezek a jellemző enzim-hibák számos különböző génhez kapcsolódnak. Például a 9. kromoszómán elhelyezkedő SURF1 gén mutációi okozzák a citokróm C oxidáz-hibával összefüggő Leigh-szindrómát. Mindezen genetikai hibák valószínűsíthetően hatnak a központi iderendszerre, progresszív neurológiai hanyatlást okozva.
A Leigh-szindróma nDNS X kromoszómához kapcsolódó recesszív formájára szintén van bizonyíték az orvosi irodalomban. A betegség e formája a piruvát dehidrogenáz komplex E1-alfa alegységének nevezett, az X kromoszóma rövid szárán (p) elhelyezkedő (Xp22.2-22.1) génjében lévő konkrét hibához kapcsolódik. Az X kromoszómához kapcsolódó recesszív rendellenességek olyan betegségek, amelyek az X kromoszómán vannak kódolva. A nőknek két X kromoszómájuk, míg a férfiaknak egy X és egy Y kromoszómájuk van. Ennek megfelelően, a nőknél az X kromoszómán lévő beteg tulajdonságokat elfedheti a másik X kromoszómán lévő normális gén. Mivel a férfiaknak csak egy X kromoszómájuk van, ha ők egy X kromoszómán lévő beteg gént örökölnek, a betegség kialakul. Az X kromoszómához kapcsolódó rendellenességgel élő férfiak átörökítik a betegséget az összes lányuknak, akik hordozók lesznek, de a fiaiknak soha nem adják át a betegséget. Az X kromoszómához kapcsolódó betegséget hordozó nőknek 50 százalék esélyük van arra, hogy a lányaik is hordozók lesznek, és 50 százalék az esélye annak, hogy átadják a betegséget a fiaiknak.
Néhány esetben a Leigh-szindróma az anyától a mitokondrium DNS-ében található mutáció által öröklődhet. A mitokondriumok, amelyek százasával vagy ezresével találhatóak a test majdnem minden sejtjében, szabályozzák a sejt energia termelését és hordozzák ennek a folyamatnak a genetikai lenyomatát a saját egyéni DNS-eikben (mtDNS). Az apa mtDNS-ét az ondósejtek hordozzák. Azonban a megtermékenyítés folyamata során az apa mtDNS-e elveszik. Ennek megfelelően az összes emberi mtDNS az anyából származik. Egy érintett anya átadja a jellemzőit az összes gyerekének, de csak a lányok fogják a mutáció(ka)t továbbadni a következő generációnak.
Az mtDNS-ben jelen lévő genetikai mutációk száma meghaladhatja a normális gének számát. A tünetek addig nem is feltétlenül mutatkoznak meg, amíg a mutációk jelentős számban nem jelennek meg a mitokondriumban. A test különböző szöveteiben lévő normális és mutáns mtDNS-ek egyenlőtlen eloszlása az egy családon belüli egyének különböző szervrendszereire lehet hatással, így számos különböző tünetet eredményezhet az érintett családtagokban.
A jellegzetes mtDNS hiba, amely felelős lehet a Leigh-szindróma bizonyos eseteiért (mtDNS nt 8993) összefüggésbe hozható az ATPase 6-ként ismert fehérje génjével (a mitokondriális légzési lánc V komplex hibája [ATPase hiba]). Ezeket az eseteket úgy is említik, mint „anyai ágon öröklött Leigh-szindróma” (maternally inherited Leigh syndrome – MILS) vagy „mtDNS-hez kapcsolódó Leigh-szindróma”.
Néhány kutató úgy gondolja, hogy a felnőtt korban megjelenő Leigh-szindróma autoszomális domináns módon öröklődik, egy mutáns nDNS következtében. A domináns genetikai rendellenességek akkor fordulnak elő, amikor a betegség megjelenéséhez a hibás gén egyetlen példánya is elegendő. Mivel ez az állapot egy nDNS mutáció következtében lép fel, a hibás gén bármelyik szülőtől öröklődhet, de az érintett egyénben kialakult új nDNS mutáció eredménye is lehet. Annak az esélye, hogy az érintett szülő továbbörökíti a hibás gént a gyermekébe, 50% minden terhesség során, a gyermek nemétől függetlenül.
Érintett populáció
A Leigh-szindróma kalsszikus fajtája gyermekkorban alakul ki (infantilis nekrotizáló encephalopathia), és általában három hónapos és két éves kor között kezdődik. A betegség ez a fajtája egyenlő számban érint férfiakat és nőket.
Az X kromoszómához kötődően öröklött Leigh-szindróma esetében a tünetek általában gyermekkorban jelennek meg. Körülbelül kétszer annyit férfi, mint nő érintett a betegség e fajtájában.
Néhány ritka esetben, a Leigh-szindróma késő-kamaszkorban vagy fiatal felnőttkorban is megjelenhet (felnőttkori subacut nekrotizáló encephalomyelopathia). Ezekben az esetekben, amelyekben kétszer annyi férfi, mint nő érintett, a betegség lefolyása lassabb, mint a betegség klasszikus formájában.
Kutatók úgy vélik, hogy az esetek kb. 80%-a Leigh-szindróma kalsszikus esetei közé tartozik. Az orvosi szakirodalom becslései szerint 36 000 – 40 000 élveszületésre jut 1 Leigh-szindrómás eset.
Hasonló rendellenességek
A következő rendellenességek tünetei hasonlóak lehetnek a Leigh-szindróma tüneteihez. Az összehasonlítás hasznos lehet a differenciáldiagnózis felállításához.
A Wernicke-szindróma és a Korsakoff-szindrómák összefüggő rendellenességek, amelyek gyakran a tiamin (B1 vitamin) hiánya következtében alakulnak ki. A Wernicke-szindróma vagy Wernicke-encephalopathia egy neurológiai betegség, amelyre jellemző a zavarodottság, az akaratlagos mozgásra való képesség hiánya (ataxia), és a szemproblémák klinikai hármas csoportja. A Korsakoff-szindróma olyan neurológiai betegség, amelyre jellemző a más mentális kórképekhez kapcsolódó aránytalan memóriavesztés. Amikor a fenti két rendellenesség együtt jelentkezik, a Wernicke-Korsakoff-szindróma kifejezést használjuk. Az Egyesült Államokban a legtöbbször alkoholisták esetében fordul elő. Néhány kutató úgy gondolja, hogy a Wernicke- és Korsakoff-szindrómák különböző, de egymással összefüggő rendellenességek; mások szerint ugyanannak a betegségnek vagy betegség-spektrumnak a különböző fokozatai. A Wernicke-szindrómát tartják az akut fázisnak, rövidebb ideig tartó, de súlyosabb tünetekkel. A Korsakoff-szindrómát tarják a krónikus fázisnak, ez egy hosszan tartó állapot.
A Batten-kór egy ritka genetikai betegség, amely a neuronális ceroidális lipofuszcinózisként ismert progresszív degeneratív neurometabolikus rendellenességek csoportjába tartozik. Ezeknek a rendellenességeknek vannak bizonyos közös tüneteik és részben az alapján az életkor alapján különböztetik meg őket, amikor ezek a tünetek megjelennek. A Batten-kórt a neuronális ceroidális lipofuszcinózis (NCL) fiatalkori formájának tartják. Az NCL-re jellemző az agy és a test más szöveteinek idegsejtjeiben (neuronok) bizonyos zsíros, szemcsés anyagok (ceroid és lipofuszcin pigmentált lipidek [lipopigmentek] abnormális felhalmozódása, ami az agy egyes részeinek progresszív hanyatlását (atrophia), neurológiai romlást és más jellemző tünetet és fizikai jeleket eredmányezhet. A Batten-kór tünetei általában 5 és 15 éves kor között jelennek meg, amikor a látás fokozatosan romlik, rohamok jelentkeznek és fokozatos neurológiai hanyatlás következik be. Néhány esetben a kezdeti tünetek bizonytalanok lehetnek, és közéjük tartozhat az ügyetlenség, az egynsúlyproblémák, valamint viselkedési- és személyiség-változások. A Batten-kór autoszomális recesszív úton öröklődik, és leginkább észak-európai vagy skandináv eredetű családokban jelenik meg.
A Tay-Sachs-kór egy ritka, neurodegeneratív rendellenesség, amely során egy enzim (A hexosaminidáz) hiánya a gangliozidáknak nevezett zsírok (lipidek) túlzott felgyülemlését eredményezi az agyban és az idegsejtekben. A gangliozidáknak ez az abnormális felhalmozódása vezet a központi idegrendszer fokozatosan romló működési zavarához. Ez a rendellenesség a lizoszomális raktározási betegségek közé tartozik. A lizoszómák a sejtek fő emésztő egységei. A lizoszómákban lévő enzimek bontják le vagy „emésztik meg” a tápanyagokat, mint például bizonyos komplex szénhidrátokat és zsírokat.
A Tay-Sachs-kórral összefüggő tünetek közé tartozhat a hirtelen hangokra való túlzott ijedtségi reakció, a közömbösség, a korábban megszerzett képességek elvesztése (azaz pszichomotoros visszafejlődés) és a súlyosan csökkent izomtónus (hypotónai). A betegség előrehaladásával az érintett csecsemők vagy gyermekek szemeinek középső rétegében kialakulhatnak meggypiros foltok, a látás fokozatosan elveszhet, továbbá megjelenhet süketség, növekvő izommerevség és korlátozott mozgás (görcsös hajlam), végleges bénulás, kontrollálatlan elektromos zavarok az agyban (rohamok), valamint a kognitív folyamatok hanyatlása (demencia). A Tay-Sachs-kór klasszikus formája gyermekkorban alakul ki; a felnőtt-kori formája (felnőtt korban megjelenő Tay-Sachs-kór) bármikor kialakulhat a serdülőkortól a 30-as évek közepéig. A Tay-Sachs-kór autoszomális recesszív módon öröklődik.
A neuropátia ataxia retinitis pigmentosa (NARP) szindróma egy ritka genetikai betegség. Jellemző rá a központi idegrendszeren kívüli idegekre ható betegség (perifériás neuropathia), az akaratlagos mozgáskoordináció képességének romlása (ataxia), a retinitis pigmentosa-ként (RP) ismert szembetegség, és még egy sor további rendellenesség. Az „RP” a látással kapcsolatos rendellenességek csoportjára használt általános kifejezés, amely rendelleneségek a szemet borító hártya (retina) fokozatos romlását okozzák, látásromlást eredményezve. A NARP-szindróma jellemző tünetei esetről esetre nagy eltérést mutatnak. A betegség anyai ágon öröklődő mitokondriális kór. A NARP-szindrómát az ATPase 6 génként ismert mitokondriális génre ható specifikus mutáció okozza. Ez a mutáció okozhatja a Leigh-szindróma egy speciális változatát, az anyai ágon öröklődő Leigh-szindrómát (maternally inherited Leigh syndrome – MILS) is. Valójában, amikor az érintettek sejtjeiben több mint 90% a mutáns mitokondriális DNS (mtDNS) aránya, MILS-, és nem NARP-szindrómával diagnosztizálják őket. A NARP-szindrómában szenvedő egyéneknek 70-80%-ban vannak mutáns mtDNS-eik. (Több információ erről a betegségről a „NARP” keresőszó beírásával található az adatbázisban.)
Diagnózis
A Leigh-szindróma diagnózisának megerősítése alapos klinikai kiértékeléssel, és speciális vizsgálatok sorával, különösen modern képalkotó technológiák használatával lehetséges. A mágneses rezonancia vizsgálat (MRI) vagy a computer tomográfia (CT) agyról készített képei feltárhatják az agy bizonyos részeiben lévő rendellenes területeket (törzsdúcok, agytörzs és szürkeállomány). Az MRI során mágneses tér és rádióhullámok segítségével állítanak elő keresztmetszet-képeket a belső szervekről és szövetekről. A CT vizsgálat során egy számítógép és röntgensugarak segítségével lehet olyan adatállományt előállítani, ami bizonyos szövetek keresztmetszet-képeit tartalmazza.
A nagyagykéregben előfordulhatnak kisebb-nagyobb ciszták. Laboratóriumi vizsgálatok feltárhatják a vérben lévő magas savas metabolit szintet (tejsavas acidózis), csakúgy, mint a piruvát és alanin emelkedett szintjeit. A vércukorszint (glükóz) kicsit alacsonyabb lehet a normál szintnél. A piruvát karboxiláz enzim hiányozhat az érintettek májából, valamint a vérükben és a vizeletükben előfordulhat egy, a tiamin trifoszfonát (TTP) termelődését gátló anyag. Néhány, Leigh-szindrómában szenvedő gyermeknél igazolható a piruvát dehidrogenáz komplex vagy a citokróm C komplex enzimek hiánya.
Általános terápiák
Kezelés
A Leigh-szindróma egyik fajtájára sem létezik igazolt terápia. A kezelési ajánlások elsődlegesen nyílt klinikai vizsgálatokon, esetleírásokon és személyes megfigyeléseken alapulnak. A Leigh-szindróma kezelése az egyének nyilvánvaló jellegzetes tüneteinek kezelésére irányul. A kezeléshez specialisták csoportjának koordinált erőfeszítéseire is szükség lehet. Gyermekorvosoknak, kardiológusoknak, neurológusoknak, audiológusoknak, szem-specialistáknak és más egészségügyi szalembereknek kell szisztematikusan és átfogóan megtervezni a gyermek hatékony terápiáját.
A Leigh-szindróma leggyakoribb kezelése a tiamin (B1 vitamin) vagy tiamin-származékok felírása. Néhány, ebben a rendellenességben szenvedő egyén átmeneti tüneti javulást és a betegség előrehaladásának enyhe lassulását tapasztalhatja. Azon Leigh-szindórmás betegek számára, akiknek piruvát dehidrogenáz enzim komplex hiányuk is van, ajánlott a magas zsír-, és alacsony szénhidrát-tartalmú étrend.
A látáskárosodással élőket segítő szolgáltatások hasznosak lehetnek náhány, Leigh-szindrómával együtt élő beteg számára. A genetikai tanácsadás is ajánlott a rendellenességben szenvedő egyének családjai számára. Egyéb kezelések tünetiek és támogatók lehetnek.
A betegségleírás forrása: https://rarediseases.org/
