A Phelan–McDermid-szindróma egyéb elnevezései
- 22q13 deléciós szindróma
Általános jellemzés
A Phelan–McDermid-szindróma (PMS) egy ritka genetikai betegség, amelynek hátterében a 22-es kromoszóma (22q13 lókuszon található) terminális deléciója vagy más szerkezeti elváltozása, illetve az SHANK3 gén betegséget okozó mutációja állhat. A tünetek köre és súlyossága igen változó lehet, azonban az újszülöttkori hipotónia (alacsony izomtónus), a normális növekedés, a beszéd kialakulásának hiánya vagy súlyos késése, a mérsékelt vagy meghatározó mértékben megkésett fejlődés és kisebb diszmorfiás jelek általánosan jellemzők a PMS-ben szenvedőkre.
A PMS hátterében egyénenként változó genetikai rendellenességek állnak, amelyek megjelenhetnek véletlenszerűen (de novo – új eredetű) vagy öröklődhetnek (20%), ha az egyik szülő a PMS-sel összefüggésbe hozható genetikai elváltozást hordoz. A kiváltó genetikai rendellenességekhez hasonlóan a PMS-t kísérő tünetek is igen változatosak, és sokféle egészségügyi, szellemi és viselkedéssel kapcsolatos problémát okozhatnak. A PMS-ben szenvedőkre általánosságban változó súlyosságú értelmi fogyatékosság, megkésett vagy hiányzó beszédkészség, autisztikus tünetek, alacsony izomtónus, megkésett mozgásfejlődés, valamint epilepszia jellemző. A PMS gyógyíthatatlan betegség, az orvostudomány jelen állása szerint nincs olyan gyógymód vagy terápia, amely kifejezetten a PMS orvoslására szolgál. A legtöbb tünet kezelésére viszont van módszer, a kutatók folyamatosan dolgoznak a betegséggel kapcsolatban rendelkezésre álló tudásanyag bővítésén, olyan gyógyszerek és terápiák kidolgozásán, amelyek megkönnyíthetik a PMS-ben szenvedő betegek életét.
Egy aktuális kutatás szerint a legtöbb, PMS-sel összefüggésbe hozható neurológiai tünetet (megkésett fejlődés, hiányzó beszédkészség) az okozza, hogy az SHANK3 gén egyetlen működő génkópiája nem képes a normál működéshez elegendő mennyiségű Shank3 fehérje létrehozására (ezt haploinszufficienciának is nevezik).
Tünetek
A PMS első tünetei sok esetben korai gyermekkorban, olykor már születéskor vagy az azt követő első hat hónapban megmutatkoznak. A PMS-es csecsemőknél gyakran áll fenn hipotónia (alacsony vagy gyenge izomtónus), fejlődésük a normálisnál lassabb ütemben történik. Ez utóbbi tünet az jelenti, hogy ezek a kisbabák bizonyos fejlődési mérföldköveket nem érnek el időben, azaz társaiknál később tanulnak meg pl. átfordulni, felülni, járni, vagy beszélni. Ritkábban, de előfordul a PMS-es gyermekeknél vese- vagy szívelégtelenség (pl. lyukas szív), amelyek azonban javarészt nem életveszélyesek. A leggyakrabban ezek azok az első felismerhető tünetek, amelyek hatására az érintett családok megkezdik a diagnosztikai folyamatot.
Az életkor előrehaladtával további tünetek jelentkeznek. A PMS-es betegek jellemzően mérsékelt vagy súlyos fejlődési és szellemi fogyatékosságban szenvednek, legtöbbjük soha nem sajátítja el a funkcionális nyelvet, és kb. 75%-ukat autizmus spektrum zavarral diagnosztizálják. A viselkedéssel kapcsolatos problémákat (pl. a repetitív viselkedést) okozhatja autizmus, adódhatnak a kommunikációs képességek gyengeségeiből, illetve ismeretlen eredetűek is lehetnek. Gyakran jelentett tünet az alvászavar, a nehézkes szobatisztaságra nevelés, valamint a nyeléssel és evéssel kapcsolatos problémák. A betegek nagyjából 40%-a enyhe vagy súlyos erősségű rohamokat produkál.
Sok szülő számol be arról, hogy gyermekük fájdalomérzékelése láthatóan más, alacsonyabb az átlagosnál. Az alacsony fájdalomérzékelés és a fejletlen kommunikációs képességek együttesen nagyon megnehezítik a szülők számára a székrekedés, a reflux és az egyéb kezelendő állapotok felismerését. A PMS-ben szenvedők kevesebbet izzadnak az átlagosnál, ezért a sérülések felismerése mellett a gondozóknak fokozott figyelmet kell fordítaniuk a túlhevülés elkerülésére. A betegeket óvni kell a közvetlen napfénytől, figyelni kell a napvédő krém használatára és a megfelelő hidratáltságra.
A felsorolt egészségügyi és fejlődési problémák ellenére a PMS-es csecsemőket általában könnyű szórakoztatni, a PMS-es felnőtteknek pedig kedélyes természetük van.
A legtöbb PMS-ben szenvedő újszülött normális növekedést mutat születés előtt (méhen belül) és azután is. Az első, PMS-sel összefüggésbe hozható fizikai tünet az újszülöttkori hipotónia (alacsony izomtónus), amely táplálási nehézségekkel, halk sírással és gyenge fejkontrollálási képességgel jár. A PMS-es gyermekekre továbbá az is jellemző, hogy jelentős késéssel érik el a korai gyermekkor fejlődési mérföldköveit. Az átlagosnál később tanulnak meg hasukról a hátukra fordulni, kúszni és járni, ami szintén az alacsony izomtónussal hozható összefüggésbe.
A PMS-es betegek jellegzetes arcvonásai közé tartozik a hosszúkás koponya (dolikokefália), a nagy, elálló fülek, a dús szemöldök, a mélyen ülő szemek, a hosszú szempillák, a telt, puffadt, vagy lankadt szemhéjak (szemhéjcsüggés), a lapos arcközép, a telt vagy puffadt orca, a széles orrnyereg, a nagy orr és a hegyes áll. További jellegzetes fizikai vonások az aránylag nagy kéz és az alulfejlett (diszpláziás) lábujjkörmök. A betegek viselkedésében „autizmus-szerű” tünetek mutatkoznak meg: érzékenyek a tapintásra, szociális szituációkban szorongóvá válnak, kerülik a szemkontaktust, önstimuláló magatartás jellemzi őket. További viselkedésbeli sajátosság a csökkent fájdalomérzékelés és a kényszeres rágás.
A PMS-es betegek kb. 25%-a küzd valamilyen veseelégtelenséggel, például multicisztás vesével, az egyik vese működésképtelenségével (alulfejlett vagy diszpláziás vese), vesekővel, illetve a vizelet vesébe történő visszaáramlásával (vezikoureterális reflux). Az esetleges veseelégtelenségek feltárása érdekében a PMS-sel diagnosztizált gyermekeknél veseultrahangot szükséges végezni.
A betegek több mint 15%-ánál fedeznek fel arachnoideális cisztákat (folyadékkal telt hólyagok az agy felszínén). Ez a rendellenesség az általános népesség csupán 1%-ánál állapítható meg. Míg a kisebb arachnoideális ciszták tünetmentesek maradhatnak, a nagyobbak koponyaűri nyomást okozhatnak, ami ingerlékenységet, kényszeres sírást, erős fejfájást, ciklikus hányást és görcsös rohamokat vált ki a betegeknél. Amennyiben a koponyaűri nyomásra utaló tünetek alapján arachnoideális ciszta gyanúja merül fel, MRI- (mágnesesrezonancia- képalkotás) és CT-vizsgálatot kell végezni.
Bár az idősebb betegek állapotával kapcsolatban nem áll rendelkezésre számottevő mennyiségű információ, aktuális adatok alapján feltételezhető, hogy kamasz- és fiatal felnőttkorban nyiroködéma (a karok és a lábak vizesedése), valamint cellulitisz (a bőralatti szövet fertőzéses gyulladása) alakulhat ki.
Kiváltó okok
A PMS a 22-es kromoszóma hosszú karjának (q) deléciója vagy megszakadása miatt alakul ki. Ezt a kromoszómaszakaszt a 22q13 rövidítéssel is jelölhetjük. A kromoszómák a növekedéshez és fejlődéshez szükséges genetikai információt hordozzák, és a test minden sejtjének sejtmagjában megtalálhatóak. Az emberi kromoszómapárok közé tartoznak az 1-től 22-ig számozott autoszómák, valamint az X és Y nemi kromoszómák. A nők két darab X-, a férfiak pedig egy X- és egy Y- kromoszómával rendelkeznek. Minden kromoszómának van egy rövid és egy hosszú karja. A rövid kart „p”, a hosszú kart „q” betűvel jelöljük. A kromoszómák sávokra bonhatók, ennek megfelelően a „22q13 kromoszóma” a 22-es kromoszóma hosszú karjának (q) 13-as sávjára utal.
A PMS-t legtöbb esetben a 22-es kromoszóma hosszú karjának spontán (de novo) törése okozza, amely ismeretlen okok miatt alakul ki (szórványos). Ilyenkor a 22-es kromoszóma töréspont mögötti szegmense elvész (törlődik). A fenti, egyszerű deléciónak nevezett esetekben a rendellenesség nem a szülőktől öröklődik. Ez azt jelenti, hogy a szülők ugyan normális kromoszómákkal rendelkeznek, de vagy az anya petesejtjében, vagy az apa spermiumában – és ezáltal a megtermékenyítés után a fejlődő magzatban – „új mutációként” alakul ki a 22-es kromoszóma törése. Ahogy sok más mikrodeléciós szindróma, úgy a 22q13 deléciós szindróma is nagyobb valószínűséggel öröklődik apai ágon (a spermiumból), mint anyain (a petesejtből).
Mivel a 22-es kromoszóma deléciója jellemzően a kromoszóma hosszú karjának disztális (a kromoszóma közepétől távolabbra eső) részén alakul ki, ezt a rendellenességet gyakran „terminális” delécióként is emlegetik. Ebben az értelemben a „terminális” szó a kromoszóma végére utal. Fontos, hogy a családok és az egészségügyi gondozók megértsék, hogy a „terminális” szó ebben a kontextusban csupán a kromoszóma disztális részére utal, nem jelenti azt, hogy a PMS halálos vagy életveszélyes állapot.
A 22q13 deléció szindrómás megbetegedések körülbelül 20%-át kiegyensúlyozatlan transzlokációk (átrendeződések) okozzák. A transzlokációk lehetnek kiegyensúlyozottak vagy kiegyensúlyozatlanok, öröklődhetnek a szülőktől, vagy előfordulhatnak új eredetű (de novo) mutációként, és jellemzően akkor alakulnak ki, amikor két különböző kromoszómán törés keletkezik és a töréspontoktól távol eső szegmensek helyet cserélnek. Ilyen például a 2-es kromoszóma rövid karja (p) és a 22-es kromoszóma hosszú karja (q) közötti transzlokáció, amikor az egyik törés a 2p kromoszómán, a másik törés pedig a 22q-n alakul ki, és a 2p töréspontjától távolabb eső szegmens helyet cserél a 22q töréspontjától távolabb eső szegmenssel. Az ilyen típusú átrendeződést kiegyensúlyozott transzlokációnak nevezzük, mert bár a szegmensek pozíciója megcserélődött, a szervezetben megfelelő mennyiségű genetikai anyag van jelen. A kiegyensúlyozott transzlokációk általában ártalmatlanok az azokat hordozó szülők számára, ugyanakkor a születendő gyermek esetében fennáll a kiegyensúlyozatlan átrendeződés kialakulásának veszélye. Kromoszomális (citogenetikai) teszteléssel kimutatható a kiegyensúlyozott transzlokáció jelenléte a szülőknél, és ezáltal megállapítható a kiegyensúlyozatlan átrendeződés utódnak történő átadásának kockázata.
A kiegyensúlyozatlan átrendeződés olyan gyermekeknél is előfordulhat, akiknek szülei normális kromoszómákkal rendelkeznek. Ebben az esetben a kiegyensúlyozatlan transzlokáció új eredetű (de novo) mutációként lép fel. Annak ellenére, hogy egyik szülő sem hordoz kiegyensúlyozott transzlokációt, a csírasejt osztódásakor, azaz a petesejt, illetve spermium kialakulásakor a 22-es kromoszóma egy szegmense helyet cserélhet egy másik (például a 2-es) kromoszóma egyik szegmensével. Ha az érett petesejt vagy spermium transzlokált 22-es kromoszómát, de a 2-es kromoszóma normális másolatát hordozza, kiegyensúlyozatlan átrendeződés jön létre. Ebben az esetben a magzat 22-es kromoszómájából hiányozni fog egy darab, míg a 2-es kromoszóma egy felesleges másolatával is rendelkezni fog. A 22q13 hiánya PMS kialakulásához vezet, a 2-es kromoszóma felesleges másolata pedig szintén szokatlan tulajdonságokkal hozható összefüggésbe. Bár a 2-es kromoszómát használtuk példaként, a 22-es kromoszóma bármely másik autoszómával (1-22 kromoszómák) vagy nemi kromoszómával (X és Y) transzlokálódhat. A kiegyensúlyozatlan átrendeződések körülbelül fele öröklődik, a másik fele új eredetű (de novo).
A 22-es gyűrűkromoszóma szintén egy potenciálisan a PMS kialakulásához vezető kromoszomális elváltozás. Ebben az esetben a 22-es kromoszóma mindkét vége letörik (a hosszú [22q] és a rövid [22p] karja is), és a disztális (a törésponttól távolabb eső) szegmensek elvesznek (deletálódnak). A kromoszóma „új” végződései egymáshoz csatlakoznak és gyűrű alakot formálnak. A gyűrű alak kialakulását a 22q13 deléció esetében leírtakhoz hasonlóan genetikai anyagvesztés kíséri. A két rendellenesség esetében fellépő tünetek az eddigi megfigyelések alapján megegyeznek egymással.
Előfordulás
Az orvosi szakirodalomban az első PMS-ről szóló leírás 1985-ben jelent meg: azóta számos új esetet jegyeztek fel. Napjainkban a betegségben érintettek támogatására létrehozott Phelan–McDermid-Szindróma Alapítványnak több mint 1500 tagja van. A PMS azonos mértékben érinti a nőket és a férfiakat. Korlátozott számban rendelkezésre álló statisztikai elemzések alapján a PMS előfordulási aránya 2,5-10 a millióhoz, a valóságban azonban ez a szám feltételezhetően jóval magasabb. A 22-es kromoszóma szövevényes deléciója és a PMS viszonylag csekély fizikai megmutatkozása miatt a diagnózis felállítása gyakran nem egyszerű feladat. A deléció azonosításához az érintettek több mint 30%-ánál két vagy több kromoszómavizsgálat elvégzése szükséges. A PMS-nek feltételezhetően számos olyan érintettje van, akinél a fiatalabb korban elvégzett kromoszómavizsgálat normális eredményekkel zárult, mégis hordozói ennek a szövevényes kromoszóma-rendellenességnek.
Kapcsolódó rendellenességek
A következő rendellenességek a Phelan–McDermid-szindrómás betegeknél tapasztaltakhoz hasonló tüneteket mutatnak.
A PMS lehetőségét figyelembe kell venni azoknál is, akiknél az Angelman-szindróma vagy a Rett-szindróma gyanúja áll fenn, de nem jelentkeznek náluk az ezen betegségekre jellemző karakterisztikus kromoszomális vagy molekuláris elváltozások. Sok, korábban „atipikus Angelman” vagy „atipikus Rett” -szindrómaként diagnosztizált esetben mutatták ki később a 22q13 delécióját vagy mutációját. A PMS-hez hasonlóan ezekre a betegségekre is jellemző a mérsékelten vagy jelentősen megkésett fejlődés, a hiányzó beszédkészség, a széles alapú vagy ataxiás járás és az autisztikus viselkedés.
Az autizmus, a 22q11.2 deléció (DiGeorge-szindróma), a Williams-szindróma, a tricho–rhino–phalangealis szindróma és a spasztikus paraplégia (görcsös bénulás) további, olyan kromoszomális és nem-kromoszomális betegségek, amelyeket a helyes diagnózist megelőzően végül PMS-sel diagnosztizált betegeknél állapítottak meg. A megfelelő tesztek elvégzése után PMS-t állapítottak meg továbbá több, eleinte agyi bénulással diagnosztizált beteg esetében is.
Diagnózis
A PMS a 22q13 kromoszómarégió deléciójának vagy törésének kimutatásával diagnosztizálható. A 22q13 egyszerű delécióját magas felbontású kromoszómavizsgálatokkal gyakran nehéz kimutatni, ugyanis a deléció sokszor „szubmikroszkopikus”, azaz kisebb, mint a mikroszkóp felbontóképessége. Hasonlóképpen rejtve maradhatnak a kiegyensúlyozatlan transzlokációk is, hiszen ezekben az esetekben a 22q13 szegmens helyét egy másik, méretében és festési mintázatában megegyező kromoszómaszegmens veszi át. Más kromoszomális elváltozásokkal ellentétben a gyűrűkromoszómák könnyen kimutathatók kromoszómavizsgálat segítségével.
Kromoszomális microarray analízis (CMA, az angol chromosomal microarray analysis kifejezés alapján): azokat, akiknél fennáll az autizmus vagy a megkésett fejlődés gyanúja, CMA-vizsgálatra kell utalni. A teszt során kis mennyiségű vért vesznek le. A CMA a teljes genomban kimutatja az olyan kópiaszám-variációkat, mint a kromoszomális deléciók és duplikációk. Így a 22q13 deléció is megbízhatóan diagnosztizálható ezzel a vizsgálattal.
Gyűrűkromoszóma esetében (amikor a kromoszóma végei a töréspontoknál összekapcsolódnak) speciális egészségügyi problémák merülhetnek fel, ezért ha a microarray vizsgálat során 22q13 deléciót állapítanak meg, további diagnosztikai lépésekre van szükség. A 22-es gyűrűkromoszóma kimutatásához kromoszómaanalízis szükséges, amelynek során fénymikroszkóppal képet készítenek a kromoszómákról (kariotipizálás).
Amennyiben a CMA kimutatja a 22q terminális delécióját és egy másik kromoszóma terminális duplikációját, fennáll a kiegyensúlyozatlan átrendeződés veszélye. Ez esetben fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH), illetve kariotípus-vizsgálat szükséges.
A PMS-sel kapcsolatos deléciók az érintettek 20%-ánál a szülők által hordozott kiegyensúlyozott transzlokációkra vezethetők vissza. A kiegyensúlyozott átrendeződést hordozó szülők egészségesek ugyan, de születendő gyermekeiknél magas a kromoszóma-rendellenességek kialakulásának kockázata.
Ezeknek a szülőknek ajánlatos FISH metafázisos, illetve kariotípus-tesztelésre jelentkezniük, amelynek segítségével megállapítható, hogy a gyermeküknél diagnosztizált deléció új eredetű (spontán), vagy a szülők által hordozott kromoszomális átrendeződés eredményeként alakult ki.
Teljes exomszekvenálás (whole exome sequencing, WES): amennyiben a kromoszomális microarray vizsgálat (CMA) nem mutatott ki patogenetikai deléciót, a következő lépésként WES-vizsgálat elvégzése javasolt. A WES-vizsgálat kimutatja a genetikai másolási hibákat (variánsokat) a génszekvenciában. A variánsok egy része jóindulatú (nem okoz megbetegedést), mások hatása bizonytalan (ismeretlen jelentőségű variánsok), és léteznek olyan elváltozások is, amelyekről egyértelműen megállapítható, hogy betegséget okoznak (patogén mutációk).
Az SHANK3 gén patogén mutációi összefüggésbe hozhatók a PMS-sel. A szülőket is javasolt a WES-vizsgálatnak alávetni abban az esetben, ha a gyermeknél felmerül az SHANK3 gén patogén mutációjának gyanúja. Ezzel a vizsgálattal megállapítható, hogy ugyanaz a genetikai hiba megtalálható-e a valamelyik szülőnél is. A gyermeknél kimutatott elváltozás valószínűleg nem patogén abban az esetben, ha ugyanazt a variánst egy egészséges szülőnél is kimutatják. Az SHANK3 gén patogén mutációja a PMS-ben szenvedők nagy többségénél új eredetű (de novo), azaz a gyermeknél jelen van, de a szülőknél nincs.
A prenatális (születés előtti) ultrahangvizsgálat nem alkalmas a 22q13 deléció diagnózisát megalapozó karakterisztikus szerkezeti elváltozások kimutatására. Mindazonáltal néhány esetben magzati veseelégtelenséget mutattak ki olyan betegeknél, akiket később (születés után) PMS-sel diagnosztizáltak. A PMS speciális tesztekkel, pl. amniocentézissel, illetve korionboholy-mintavétellel (chorionic villus sampling, CVS) esetenként már a születés előtt is megállapítható. Az amniocentézis során a fejlődő magzatot körbevevő folyadékból, a magzatvízből vett mintát vizsgálják. A korionboholy-mintavétel során a placentából (méhlepény) vesznek szövetmintát. A folyadékot és szövetmintát vizsgáló kromoszóma-, FISH- vagy microarray vizsgálatok jelezhetnek részleges monoszómiát vagy a 22q kromoszóma delécióját.
A PMS klinikai és laboratóriumi vizsgálatokkal, valamint jellegzetes fizikális leletekkel születés után is diagnosztizálható, illetve bizonyítható. A tesztelés első lépéseként kromoszomális microarray vizsgálatot szükséges végezni. Amennyiben a gyűrűkromoszóma jelenlétének kimutatásához további vizsgálatokra van szükség, kromoszómaanalízist írhatnak elő. Amennyiben a szülőket is meg kell vizsgálni, a kezelőorvos határozza meg, hogy melyik teszt lesz a legalkalmasabb a genetikai tanácsadás megkezdéséhez szükséges információk kimutatására.
Szokásos gyógymódok
Kezelés
A PMS tünetei egyénenként változóak lehetnek, ezért minden egyes beteg esetében egyedi terápiás tervet állítanak össze egy specialistákból álló csapat (pl. gyermekorvos, neurológus, gasztroenterológus, immunológus, ortopéd orvos, fiziko- vagy foglalkozásterapeuta, beszéd-nyelv patológus) együttműködésével. A PMS-es betegek esetében felléphet szívrendellenesség is, amely nem tipikus tünet, de alapos kivizsgálást és megfelelő kezelést igényel. Bizonyos deformitások kezeléséhez – az adott rendellenesség és a kapcsolódó fizikai tünetek súlyosságától függően – sebészeti beavatkozásra lehet szükség. A további terápia tüneti és kiegészítő kezeléseket foglalhat magában.
A betegségleírás forrása: https://rarediseases.org/
